單基因遺傳病的研究策略(已修改)
2025-06-09 01:36 本頁面
【正文】 單基因遺傳病的研究策略 宋書娟 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系細(xì)胞樓 304 電話： 82802975 如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一個(gè)基因 ， 這個(gè)基因稱為主基因 (major gene)， 其導(dǎo)致的疾病稱為單基因病 。 單基因遺傳病 單基因遺傳病發(fā)病的復(fù)雜性 ? 外顯率：一定 基因型個(gè)體表現(xiàn)出疾病表型的比例 ? 表現(xiàn)度：相同 基因型不同個(gè)體在疾病表現(xiàn)程度的差異 ? 基因多效性： 一個(gè)基因有多種生物學(xué)效應(yīng) ? 遺傳異質(zhì)性： 表型相似而基因型不同的現(xiàn)象 ? 從性遺傳和限性遺傳： 常染色體上的基因在不同的性別有不同的表達(dá)程度和表達(dá)方式，從而造成男女性狀分布上的差異 ? 遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象： 疾病在世代中存在發(fā)病年齡逐漸提前或病情逐代加重的情況 研究策略與方法 ?臨床診斷、家系調(diào)查與材料收集 ?侯選基因的確定 ?已知致病基因突變位點(diǎn)的確定 ?連鎖分析與未知基因的基因定位 ?基因型與表現(xiàn)型相關(guān)性研究 ?發(fā)病機(jī)制的研究 臨床診斷、家系調(diào)查與材料收集 臨床診斷 ? 查閱相關(guān)資料，認(rèn)識不同遺傳病患者臨床表現(xiàn)及其輔助診斷措施 ? 臨床診斷：癥狀和體征 ? 常規(guī)輔助檢測指標(biāo) ? 特殊診斷指標(biāo) 家系調(diào)查與系譜分析 ? 調(diào)查家系三代以上所有相關(guān)成員的信息 ? 根據(jù)調(diào)查資料，用系譜中常用的符號繪制成系譜 ? 系譜分析：區(qū)別遺傳病與非遺傳病 區(qū)別單基因與多基因病 判斷遺傳方式 大家系 散發(fā)病例 臨床遺傳病家系特點(diǎn) ? 散發(fā)病例：對于遺傳病，包括單基因遺傳病，多數(shù)病例表現(xiàn)為散發(fā)。 ? 小家系病例：在有家族史的病例中，多數(shù)也是小家系。 ? 大家系病例：極少數(shù)家系發(fā)病個(gè)體多，涉及 34代都有患者。 收集材料 ? 采集樣品： 外周血，頰粘膜脫落細(xì)胞，毛囊 , 病人組織（如可以取材）， 羊水（產(chǎn)前診斷） ? 采集家系應(yīng)做到盡可能完整 患者、同一家系中有相同遺傳背景的表型正常的其他個(gè)體、該家系中其他遺傳背景的成員 收集臨床資料 ? 病人臨床上一系列指標(biāo)的檢測 ? 保存相關(guān)信息和影象資料 ? 病人血清或組織的保存及其酶、病理或免疫學(xué)研究 侯選基因的確定 文獻(xiàn)檢索 數(shù)據(jù)庫 ? OMIM（ Online Mendelian Inheritance in Man ）數(shù)據(jù)庫中整合了目前已定位的單基因病的信息 ? 確定自己所研究家系的可能已知候選基因或已定位的染色體候選區(qū)域 根據(jù)疾病名稱檢索 根據(jù)基因檢索 檢索最新文獻(xiàn) 確定已知致病基因突變 ? 獲得已知基因基因組序列 ? 設(shè)計(jì)引物或參考文獻(xiàn)中引物 ? 根據(jù)文獻(xiàn)，采用合適的技術(shù)方法進(jìn)行基因突變分析（在后面課程中詳細(xì)介紹） 從數(shù)據(jù)庫中查閱目的基因的相關(guān)信息 PCR測序分析 MFN2基因 結(jié)果發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義突變 : GA,其所在密碼子由 CGG變?yōu)镃AG, 導(dǎo)致其編碼氨基酸由精氨酸變?yōu)楣劝滨０?. 結(jié)論： 經(jīng)查閱文獻(xiàn)資料， GA為已知致病突變位點(diǎn)，可判斷其為該患者的致病突變位點(diǎn)。 ? 根據(jù)變異導(dǎo)致的結(jié)果判斷 ? 根據(jù)突變數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)資料 ? 排除已知 SNP ? 根據(jù)家系共分離與否判斷 ? 在正常對照人群中分析 ? 保守性分析 ? 基因功能分析 突變分析結(jié)果的判斷 連鎖分析與未知基因的基因定位 利用被定位的基因與在同一染色體上另一遺傳座位相連鎖的特點(diǎn) ， 將該基因定位在某一染色體或染色體某一區(qū)帶上 。 連鎖分析 注：適于分析較大的遺傳病家系，不適于散發(fā)病例和小家系病例 連鎖 重組
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