【正文】 一．機(jī)構(gòu)與人員[檢查要點] 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機(jī)構(gòu)對做好藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控至關(guān)重要；適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)及人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；人員的職責(zé)必需以文件形式明確規(guī)定；培訓(xùn)是實施藥品GMP工作中的重要環(huán)節(jié)。0402 生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否具有相應(yīng)得專業(yè)知識（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并具有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。1． 主管生物制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具備醫(yī)藥及生物學(xué)等方面的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗才能確保其在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。 生物制品是藥品的一大類別。生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程（Genetic Engineering）、細(xì)胞工程（Cell Engineering）、蛋白質(zhì)工程（Protein Engineering）、發(fā)酵工程（Fermentation Engineering）等生物技術(shù)獲得的微生物（細(xì)菌、噬菌體、立克次體、病毒、寄生蟲等）、細(xì)胞及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，其制備過程是生物學(xué)過程和無菌操作過程，并用于預(yù)防、治療、診斷疾病的藥品。我國目前生產(chǎn)和使用的生物制品有200多種，各生物制品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的品種各不相同，基于生物制品起始原輔材料、生產(chǎn)制備過程及質(zhì)量控制等的固有特性，細(xì)菌類或病毒類疫苗（包括毒素、類菌素、抗毒素及抗血清等）生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具備細(xì)菌學(xué)或病毒學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、流行病學(xué)等方面的專業(yè)知識；細(xì)胞因子及其他活性生物制劑生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、免疫學(xué)、分子生物等方面的專業(yè)知識；DNA產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備現(xiàn)代生物技術(shù)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等方面的專業(yè)知識；體內(nèi)及體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等方面的專業(yè)知識；血液制品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、分析生物學(xué)、病毒學(xué)等方面的專業(yè)知識。2． 本項規(guī)定應(yīng)具備的相應(yīng)專業(yè)知識，也不可機(jī)械地局限到一個人所學(xué)的具體專業(yè)學(xué)科。 例如：醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)專業(yè)的，通過學(xué)習(xí)和培訓(xùn)可以過得和掌握分子生物學(xué)、細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)等方面的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗；化學(xué)或其他學(xué)科專業(yè)的通過學(xué)習(xí)和培訓(xùn)同樣可以獲得和掌握生物學(xué)、分子生物學(xué)和微生物學(xué)等專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗。實踐經(jīng)驗的多與少，也不能僅看從事工作的年限，關(guān)鍵在于學(xué)習(xí)和掌握的程度，學(xué)以致用，學(xué)習(xí)和掌握了相應(yīng)專業(yè)知識是手段 ，最終目的是運用學(xué)習(xí)和掌握i的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗，確保在生產(chǎn)、質(zhì)量管理 中發(fā)現(xiàn)問題和解軍問題。0702 從事生產(chǎn)制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）是否根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。 1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)人員均進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)。 “全體人員” 不僅包括所有從事制品生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗操作的生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗人員，也包括進(jìn)入車間和在實驗室從事清潔及維修工作的所有清潔、維修人員和其他輔助人員，還包括進(jìn)入車間和實驗室調(diào)查、監(jiān)督及處理問題的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)及其相應(yīng)部門管理人員，以上人員都必須接受培訓(xùn)，了解和熟悉該企業(yè)所生產(chǎn)制品的基本特性和注意事項。2．“全體人員”，除進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)外，還必須進(jìn)行安全防護(hù)培訓(xùn)。 有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括細(xì)菌、病毒等）或動物及人源組織、體液為起始材料，這些生物活性材料，如不按規(guī)定進(jìn)行特定操作和處理，對接觸者有一定的感染危險性，甚至危及其生命健康，還可能污染環(huán)境，嚴(yán)重的可造成重大的災(zāi)難性事故。因此，對生物制品生產(chǎn)企業(yè)“全體人員”，特別是進(jìn)入省查車間，有可能接觸感染材料的人員，必須進(jìn)行相應(yīng)生物安全防護(hù)教育和培訓(xùn)，務(wù)必使進(jìn)入生產(chǎn)車間或檢驗室的所有人員，了解什么地方有感染危險存在、接觸后如何消毒處理、如何處理突發(fā)事故（如：感染行為、生物傾斜、接觸人體、濺入眼內(nèi)等），以確保生產(chǎn)和人員安全。 二．廠房與設(shè)施[檢查要點]藥品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是實施藥品GMP的先決條件，其設(shè)計布局和建造應(yīng)能有效避免交叉污染和差錯事故，便于清潔及日常維護(hù)。*2201 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等加工或灌裝是否同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進(jìn)行。 本項所舉的生物制品生產(chǎn)中涉及到的專業(yè)術(shù)語均有特定含義，而且又是關(guān)系到高危致病因子的安全生產(chǎn)和防護(hù)的重大問題，必須明確該項規(guī)定的具體要求：1． 凡用于疫苗、毒素、類毒素、抗毒素、抗血清、DNA重組產(chǎn)品等生產(chǎn)用菌種、毒種、工程菌種、細(xì)胞、工程細(xì)胞均為生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞。生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，除此之外的其他菌、毒種及細(xì)胞，均為非生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞。 為了確保生產(chǎn)的安全、有效，只有經(jīng)檢定符合要求并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的上述生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞才能進(jìn)入生產(chǎn)車間，其他非生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞一律不得進(jìn)入生產(chǎn)車間。2． 如該疫苗生產(chǎn)車間或重組產(chǎn)品生產(chǎn)車間，需交替生產(chǎn)不同制品，必須進(jìn)行有效清潔、消毒和驗證后，后一種制品生產(chǎn)用的菌種或毒種或生產(chǎn)用細(xì)胞才能進(jìn)入車間。3． 強(qiáng)毒細(xì)菌及病毒株與弱毒細(xì)菌及病毒株，決不允許混放在一起，亦不允許同時在同一實驗室內(nèi)進(jìn)行檢定實驗，更不允許在同一生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)毒和弱毒的疫苗生產(chǎn)制備。 強(qiáng)毒與弱毒是指用于生產(chǎn)的細(xì)菌或病毒株，為毒力和致病力截然不同的兩類菌、毒株。例如：用于生產(chǎn)乙型腦炎滅活疫苗是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、能使人致病、抗原性好的乙型腦炎病毒株制備，經(jīng)甲醛或其他滅活劑殺死活病毒制成滅活疫苗。一般生產(chǎn)滅活疫苗所用毒力強(qiáng)的菌株及病毒株為強(qiáng)毒株（Strong Toxixity Strain）。乙型腦炎減毒活疫苗，是采用人工減毒，并證明其殘留致病力很低，毒力穩(wěn)定并保留自然相應(yīng)免疫原性的乙型腦炎減毒疫苗株來制備生產(chǎn)疫苗。一般生產(chǎn)減毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株為弱毒株或減毒株（Attenuated Strain）。4． 疫苗生產(chǎn)的活生物體階段與滅活后死生物體階段的生產(chǎn)操作區(qū)在車間布局時必須嚴(yán)格分開，決不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域既生產(chǎn)“活毒”，又生產(chǎn)“死毒”。 死毒與活毒是指用強(qiáng)毒的細(xì)菌或病毒株制備滅活疫苗的兩個生產(chǎn)階段。滅活疫苗生產(chǎn)時，第一階段是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、抗原性好的強(qiáng)毒細(xì)菌菌株或病毒株進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備。制備出的細(xì)菌原液或病毒原液以及使用過 的培養(yǎng)設(shè)備和器材含有大量的活細(xì)菌或活病毒體，稱之為“活毒”( Live Microorganism)，這些活培養(yǎng)物具有致病性，必須在規(guī)定的相互獨立的潔凈區(qū)生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行制備。在第二階段，細(xì)菌原液或病毒原液收獲后加入一定量甲醛或其他適宜滅活劑，在規(guī)定溫度和時間內(nèi)將活細(xì)菌或活病毒全部殺死，變成對人體安全、不含活生物體的死菌液或死病毒液，稱之為“死毒”（Inactive Microorganism）。5． 類毒素生產(chǎn)的有毒活素性階段與脫毒后脫去毒素性階段的兩個生產(chǎn)操作區(qū)域在車間布局及空調(diào)凈化系統(tǒng)等方面都是必須嚴(yán)格分開的，不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域，既生產(chǎn)脫毒前制品，又生產(chǎn)脫毒后制品。 脫毒前和脫毒后是指類毒素的不同生產(chǎn)階段。第一階段，將產(chǎn)毒素菌株（如破傷風(fēng)梭菌、白喉桿菌等）在其適宜條件下進(jìn)行繁殖培養(yǎng)，使其生產(chǎn)出大量外毒素。毒素對人體是有致病性的，這一生產(chǎn)階段稱之為“脫毒前”。毒素經(jīng)加入一定量甲醛或其他適宜脫毒劑，在規(guī)定溫度和時間內(nèi)，將毒素脫去毒性，變成為類毒素，類毒素失去羅勒毒素的致病性，但保存相應(yīng)抗原性和免疫原性。對人體安全的類毒素稱之為“脫毒后”。6． 血液制品生產(chǎn)車間與疫苗、抗血清制品不能共用，其生產(chǎn)廠房必須為獨立的建筑物。 血液制品（Blood Products）是由健康人血漿或特異免疫人血漿分離、提取得血漿蛋白組分或血細(xì)胞組分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細(xì)胞濃縮物等。由于血液制品使用人血漿作原料，可能存在經(jīng)血液傳播疾病的潛在危險性，從而影響其他產(chǎn)品，反之，其他各類制品也可能對血液制品有用現(xiàn)行的檢驗方法無法鑒別或檢出的潛在影響。* 2202 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與或毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等貯存是否嚴(yán)格分開。 [解釋說明] 因為生物制品是采用天然或基因工程等人工改造手段而獲得的微生物細(xì)胞及各種動物和人源組織、液體為原材料制備的，這些材料與無機(jī)物不一樣，都是生物活性物質(zhì)，其成分含有豐富的蛋白質(zhì)、酶、血漿等營養(yǎng)物質(zhì)，因此菌種一般在2~8攝氏度保存；不同病毒的菌種，有的可在40攝氏度~ 70攝氏度保存，有的要在液氮存放；細(xì)胞要凍于130攝氏度以下；血液制品的原料血漿需在20攝氏度以下冰凍保存等等。不同生物制品的中間體（包括原液及半成品），血液制品的不同組成都分別規(guī)定有其適宜存放溫度。生物制品的成品只有存放于上述規(guī)定的溫度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。 在生物制品生產(chǎn)過程中，除細(xì)菌、病毒和細(xì)胞培養(yǎng)一般需要在35~37攝氏度外，其余操作制備過程，各種制品還有各自規(guī)定的最適的溫度。血漿的分離提取要在低溫乙醇反應(yīng)罐內(nèi)進(jìn)行，細(xì)菌及病毒疫苗的純化宜在2~8攝氏度進(jìn)行，重組產(chǎn)品的過濾、純化、提取應(yīng)在2~8 攝氏度冷柜內(nèi)進(jìn)行。 1． 為確保生物制品生產(chǎn)的安全有效性，避免造成差錯或重大事故，要求以下各項貯存要嚴(yán)格分開，不允許混合貯存。 生產(chǎn)用菌、毒種、與非生產(chǎn)用菌、毒種； 生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞； 強(qiáng)毒與弱毒的菌、毒種； 死毒與活毒的細(xì)菌原液和病毒原液； 脫毒前與脫毒后的制品； 減毒活疫苗與滅活疫苗； 預(yù)防用生物制品、基因重組制品的種子三級批； 原液、半成品和成品2． 血液制品各工序中間品要專庫保存。* 2203 不同種類的活疫苗的處理，灌裝是否彼此分開。 1．不同種類的細(xì)菌活疫苗和不同種類的病毒活疫苗，不允許同時在同一生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)。 無論是細(xì)菌類減毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），還是病毒類減毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎活疫苗、風(fēng)疹活疫苗等），在 生產(chǎn)制備全過程中（生產(chǎn)用菌種或毒種啟開復(fù)蘇擴(kuò)增培養(yǎng)發(fā)酵罐培養(yǎng)或轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)菌液或病毒液收集細(xì)菌原液或病毒原液配制貯存灌封真空冷凍干燥等）都是處于活生物體狀態(tài)（即都含有大量的活細(xì)菌或病毒），并且這些活疫苗在規(guī)?；a(chǎn)制備過程中，所生產(chǎn)出的減毒活細(xì)菌數(shù)量或病毒數(shù)量是極其巨大的，因此，不允許同時在同一生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)。2．有些活疫苗所采用的生產(chǎn)用菌、毒種的生物學(xué)特性相接近，且其生產(chǎn)工藝及所用培養(yǎng)基或細(xì)胞基質(zhì)相接近（例如麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎疫苗），需要在同一車間進(jìn)行交替生產(chǎn)時，必須在一種活疫苗生產(chǎn)、灌封完成后，進(jìn)行有效的消毒和清潔，清潔消毒效果經(jīng)驗證證明是徹底的、可靠的，然后才能在該生產(chǎn)車間進(jìn)行后一種活疫苗的處理。 3．本項中所說“活疫苗處理”的“處理”，是指各種類減毒活疫苗、菌苗的生產(chǎn)制備全過程。 *2004 強(qiáng)毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用。 1．“強(qiáng)毒微生物”是指在我國衛(wèi)生部頒布的《中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中規(guī)定的“一類、二類”菌種和毒種。 菌種分類是根據(jù)其危害性決定（包括實驗室感染和感染后發(fā)病的可能性、癥狀輕重及愈后情況、有無致命危險及有效的防止實驗室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止實驗室感染、我國有否此種及曾否引起流行和人群免疫力等情況）。依其危險程度的大小，我國的菌種分為四類。（1） 一類：實驗室感染機(jī)會多，感染后發(fā)病的可能性大，癥狀重并能危及生命，缺乏有效的預(yù)防方法，傳染性強(qiáng)，對人群危害性大的烈性傳染病，包括國內(nèi)未發(fā)現(xiàn)或雖已發(fā)現(xiàn)，但無有效防治方法的烈性傳染病。如：鼠疫耶爾森氏菌，霍亂弧菌（包括EItor弧菌）；天花病毒、黃熱病毒（野毒株）、新疆出血熱（克里米亞剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（Lassa）病毒、馬堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴B病毒）；粗球孢子菌、 莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。（2） 二類：實驗室感染的機(jī)會較多，感染后癥狀較重及危及生命，發(fā)病后不易治療及對人群危害較大的傳染病毒種。如：土拉弗朗西絲氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類鼻疽假單胞菌、麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌；狂犬病病毒（街菌），森林腦炎病毒，流行性出血熱病毒，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)病人，在國外引起腦脊髓炎及出血熱的俄其他蟲媒體病毒，登革熱病毒，甲、乙型肝炎病毒；各種立克次體（包括斑疹傷寒、Q熱）；鸚鵡熱、鳥疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體；馬納青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉，著色霉菌。（3） 三類：僅具一般性危險，能引起實驗室感染機(jī)會較少，一般的俄微生物實驗室采用一般實驗技術(shù)能控制感染或有對之有效的免疫預(yù)防方法的菌種。如：腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌、葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒桿菌及其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌，志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌，李斯特氏菌、銅綠色綠膿假單胞菌氣腫疽梭菌、生產(chǎn)莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌及其他致病梭菌；鉤瑞螺旋體、梅毒螺旋體，雅司螺旋體；乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒以及未列入一、二類的其他蟲媒病毒、辛德畢斯（Sindbis）病毒、濾泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、柯薩基（A及B組）病毒、艾柯（ECHO）病毒及其他腸道病毒、皰疹類病毒（包括單純皰疹、巨細(xì)胞、