藥物動(dòng)力學(xué)基本概念(已修改)
2025-01-20 02:25 本頁(yè)面
【正文】 第三章 中藥藥物動(dòng)力學(xué) 基本概念 第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程 第二節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率類型與線性 、 非線 性藥物動(dòng)力學(xué) 第三節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 第四節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)模型及其確定 第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程 一 、 吸收 定義： 藥物由機(jī)體給藥部位向血液大循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程稱為 吸收 。當(dāng)血管內(nèi)給藥時(shí)，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不存在吸收。 只有當(dāng)血管外給藥時(shí)， 由于藥物進(jìn)入血液循環(huán)需要一定的通路及一定的時(shí)間 ， 才存在吸收過(guò)程。 ? 藥物動(dòng)力學(xué)將藥物的吸收過(guò)程稱為“吸收相”，吸收過(guò)程完成后則進(jìn)入“吸收后相”。 ? 根據(jù)血藥濃度進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析時(shí)，“吸收”常被理解為從給藥部位抵達(dá)采血部位的全過(guò)程，并認(rèn)為只有藥物吸收后進(jìn)入的機(jī)體部位，才能稱作“ 體內(nèi) ”，而通常不把胃腸道等消化吸收部位納入體內(nèi)部分。這與生理解剖學(xué)有本質(zhì)的不同。 給 藥 部 位 血 液 循 環(huán) 系 統(tǒng) 吸收 胃腸道等消化吸收部位 中藥吸收的一些實(shí)驗(yàn)研究： ? 有效部位與有效成分比較 ? 灌胃 β細(xì)辛醚后的吸收速率常數(shù) Ka明顯大于石菖蒲揮發(fā)油灌胃給藥。 ? 同時(shí)，其達(dá)峰時(shí)間 T(peak) 、分布半衰期 T1 /2α和消除半衰期 T1 /2β均遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于石菖蒲揮發(fā)油灌胃給藥后的相應(yīng)參數(shù)。由此可見(jiàn)， 灌胃 β細(xì)辛醚后 β細(xì)辛醚在體內(nèi)吸收、分布和消除比灌胃石菖蒲揮發(fā)油更為迅速。 ? 推測(cè)是由于 石菖蒲揮發(fā)油中的其他成分減緩了 β細(xì)辛醚的吸收、分布和消除過(guò)程。 ? 將二者的 AUC作一比較 ,可發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油灌胃給藥后的 AUC明顯大 于灌胃 β細(xì)辛醚 ,可能是揮發(fā)油中的其他成分對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響。 單味與復(fù)方川芎中川芎嗪的吸收研究 ? 川芎 單煎液 (3g/ ml) ? 川芎 丹參共煎液 (2g/ ml ,川芎 丹參 = 4∶ 1) ? 補(bǔ)陽(yáng)還五湯 (16g/ ml ,川芎 當(dāng)歸 赤芍 地龍 紅花 桃仁 = 1∶ 2∶ 40∶ 2∶ 1∶ 1∶ 1) ? 四物湯 (14g/ ml ,當(dāng)歸 川芎 白芍 熟地 = 3∶ 3∶ 4∶ 4) ? 以上幾組中 川芎用量相等 ,均為 3g。 ? 研究結(jié)果表明川芎伍用丹參引起 川芎嗪吸收減慢和生物利用度降低 ；并且川芎伍用當(dāng)歸、白芍、熟地及伍用當(dāng)歸、紅花、桃仁等后都明顯降低了川芎嗪在大鼠體內(nèi)的血藥濃度，其都低于川芎丹參組。 ? 方劑中君臣佐使已明顯影響彼此在體內(nèi)的吸收。 二、分 布 ? 定義 ： 分布是指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，再由血液 轉(zhuǎn)運(yùn) 到體內(nèi)各器官、組織或體液的過(guò)程。 ? 大部分藥物的分布是 可逆 的，一旦藥物在血液與機(jī)體各器官、組織或體液間的分布達(dá)到了動(dòng)態(tài)平衡，就認(rèn)為分布過(guò)程完成，藥物從“分布相”進(jìn)入“分布后相”。 ? 從速率論的觀點(diǎn)看，藥物在體內(nèi)的分布狀況主要有兩種類型： ? （ 1）一種是藥物吸收后立即遍布到機(jī)體各有關(guān)部位，立刻完成分布，即沒(méi)有分布階段，直接進(jìn)入分布后相，這時(shí)整個(gè)機(jī)體可看作是一個(gè)各部位藥物轉(zhuǎn)運(yùn)均處于動(dòng)態(tài)平衡的“均一”體，這種藥物稱為 “單室模型”藥物 。 ? ⑵ 另一類是藥物在吸收后，很快地進(jìn)入機(jī)體的某些部位，主要是血流豐富的某些組織，如：肝、腎等，即刻達(dá)到平衡，但較難進(jìn)入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的組織，需要一段時(shí)間后才能完成向這些部位的分布，這時(shí)就可劃為兩個(gè)“隔室”。將血流瞬間分布的組織稱為第一隔室，即“中央室”，將那些分布慢的組織稱為第二隔室，即“外周室”，這種藥物稱為 “雙室模型”藥物 。 ? 若第二隔室中又有一些組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物的分布特別慢，則還可以從第二隔室中分出第三隔室，這種藥物稱為“三室模型”藥物，依此類推。 某些中藥的體內(nèi)分布規(guī)律與中醫(yī)理論的印證 ? 天花粉主含大分子量的天花粉蛋白，它能 透過(guò)胎盤(pán)屏障 對(duì)胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞有變性、壞死及阻斷胎盤(pán)血循環(huán)的作用，導(dǎo)致胎兒死亡娩出。這種對(duì)胎盤(pán)的選擇性作用印證了 《 本草綱目 》 等文獻(xiàn)關(guān)于天花粉具有“ 治胞衣不下 ”功效的論述。 ? 3H去甲斑蝥素小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)與組織分布研究：去甲斑蝥素腎臟組織有較高分布 ,可能與其泌尿系統(tǒng)刺激性毒副反應(yīng)有關(guān)。 三 、 代謝 ? 定義： 代謝 （ 或生物轉(zhuǎn)化 ） 是指藥物用于機(jī)體后 ， 在體內(nèi) 體液的 pH、 各種酶系統(tǒng) 或 腸道菌叢 的作用下 ,發(fā)生 結(jié)構(gòu)改變 的過(guò)程 。 ? 結(jié)構(gòu)改變主要在肝臟進(jìn)行 ， 藥動(dòng)學(xué)僅研究其速率特征 ， 作為體內(nèi)消除之主要途徑之一 。 ? 在藥物動(dòng)力學(xué)中把代謝和排泄過(guò)程統(tǒng)稱為“ 消除 ” （ elimination） ， 統(tǒng)一進(jìn)行研究 。 雙黃連復(fù)方的方劑配伍 — 代謝關(guān)系？ ? 通過(guò)采用 LC/DAD/MSn 等技術(shù)比較了雙黃連復(fù)方和黃芩單味中黃芩苷在大鼠尿、糞和膽汁中的代謝產(chǎn)物，鑒定了 10 余種代謝產(chǎn)物。 ? 結(jié)果表明，藥效成分 黃芩苷代謝產(chǎn)物的種類和數(shù)量隨著復(fù)方配伍的變化而表現(xiàn)出顯著差異。 ? 也有試驗(yàn)結(jié)果提示，與黃芩單味藥不同 ,復(fù)方制劑促進(jìn)了黃芩苷的代謝。 四 、 排 泄 定義： 吸收進(jìn)入體內(nèi)的原形藥物或代謝后的產(chǎn)物，通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程稱為排泄。 藥物動(dòng)力學(xué)將排泄看成與代謝一樣，是藥物從體內(nèi)消除的過(guò)程： 藥物 原形 代謝物 排泄器官 分泌器官 腎 尿 膽汁 腸道糞便 肺臟 呼吸 皮膚汗腺 產(chǎn)婦乳汁 多數(shù)藥物在常用劑量下： 腎 腎小球?yàn)V過(guò) 一 臟 級(jí) 排 腎小管分泌 速 瀉 率 （三方面） 腎小管重吸收 ? 有些分子量較小，沸點(diǎn)較低的藥物可隨肺呼氣排出，其排泄量隨肺活量及吸入量而異 。 例如：蒜素，其主要功能是治療肺部感染，蒜素注射劑和栓劑給藥后， 家兔呼吸氣體具有蒜臭氣味 ，說(shuō)明呼吸道是本品的主要排泄途徑。 ? 又如：給正常小鼠靜脈注射 14C魚(yú)腥草素，給藥后1h， 2h、 3h、和 4h從 呼吸道 排出的放射性分別是給予計(jì)量的 %、 40%、 %和 %，從腎臟經(jīng)尿液排泄的放射性，在給藥后 24h是給予計(jì)量的 3%， 48h是給予計(jì)量的 %。 提示呼吸道是魚(yú)腥草素排泄的主要途徑。 上述各概念之間的關(guān)系如下圖： 吸收 轉(zhuǎn)運(yùn) 分布
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