【正文】 1 廠房與設(shè)施的驗證 制藥企業(yè)的廠房與設(shè)施（ building and facilities）是指藥品生產(chǎn)中所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。公用工程是指除廠房以外各種生產(chǎn)所共用的其他設(shè)施。制藥企業(yè) 為了生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品，必須在生產(chǎn)過程中防止污染和混藥，或者將這種可能性降至最低程度。這樣就必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的廠房設(shè)施。其中包括：規(guī)范化廠房以及相配套的空調(diào)凈化處理系統(tǒng)、給排水系統(tǒng)、電氣照明設(shè)施、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施、氮氣、氧氣等氣體、蒸汽、熱水及工藝用冷水等，這些廠房設(shè)施構(gòu)成了 藥品生 產(chǎn)所需的環(huán)境條件。 廠房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件，是實施 GMP 不可缺少的硬件。 WHO 及各國的 GMP都強調(diào)了空調(diào)凈化處理系統(tǒng)與潔凈室在防止污染（微粒與微生物）方面的作用，因此，對綜合性的潔凈技術(shù)體系中的潔凈室的驗證是本章討論的重點。對潔凈室性能的驗證，并不只是符合 GMP 法規(guī)；在我國，與醫(yī)藥工業(yè)規(guī)范化廠房有關(guān)的主要技術(shù)法規(guī)還有：潔凈廠房設(shè)計規(guī)范〔 GBJ 73 84），建筑設(shè)計防火規(guī)范 (TJ 16 一 74）．廠礦道路設(shè)計規(guī)范 (T1 22 一 77)，工業(yè)企業(yè)設(shè)計衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) (TJ 36 一 79)，采暖逆風(fēng)空調(diào)設(shè)計 規(guī)范 (TJ179 一 75），采光設(shè)計標(biāo) (TJ33一 77)，照明設(shè) 計標(biāo) 準(zhǔn) (TJ 34 一 79)，給水、排水設(shè) 計 規(guī)范（ TJ 13 一 74） 等等。 藥品質(zhì)量是設(shè)汁和生產(chǎn)出來的原則，決定了廠房設(shè)施的設(shè)計是一個十分重要的環(huán)節(jié)。對設(shè)計的確認(rèn)，是藥品高質(zhì)量形成的第一步。我國 GMP（ 1998）第八條規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙。這其中 “ 整潔的環(huán)境 ” 也包含了廠區(qū)外環(huán)境，實際隱含了藥廠選址的要求。從總體上說， 制劑藥廠最好選在氣 候適宜、空氣清新、綠化多的城市郊區(qū)， 避開熱鬧市區(qū)、化工 區(qū) 、風(fēng)沙區(qū)、鐵路和公路等污染較多的區(qū)域。從國內(nèi)一些制劑藥廠總體面積上看，以 150 畝左右較為合適；從總體布局上看，綠化面積與建筑面積的比例要適當(dāng)，生產(chǎn)區(qū)要與行政、生活區(qū)分開，布局合理。藥廠選址的前期工作，實際中，規(guī)劃 部門、主管部門的專家們進(jìn)行了論證，也可以看做是驗證的一部分。對設(shè)計機(jī)構(gòu)或設(shè) 計 人員的選擇論證，也應(yīng)視為驗證計劃的一部分。 第一節(jié) 廠房與設(shè)施驗證約內(nèi)容 廠房與沒施是藥品生產(chǎn)的基本條件，涉及到各種建筑物、空氣處理系統(tǒng)、給排水系統(tǒng)、電氣設(shè)施、安全消 防設(shè)施等公用工程。 廠房與設(shè)施的驗證的主要內(nèi)容就是與藥品生產(chǎn)有關(guān)的廠房設(shè)計與驗收、空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計與驗證、給排水系統(tǒng)的設(shè)計與驗收，等等。 廠房與設(shè)施的驗證程序包括了設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)以及儀器儀 表的校正監(jiān)控，等等。 一 廠房與設(shè)施的設(shè)計確認(rèn) 廠房與設(shè)施設(shè)計的基本出發(fā)點是符合 GMP 要求及有關(guān)的技術(shù)法規(guī)。設(shè)計單位在初步設(shè)計之后，耍組織工程技術(shù)、質(zhì)量管理、工藝及生產(chǎn)管理、安全消防管理等專業(yè)人員對平面圖及設(shè)計說明書進(jìn)行論證．進(jìn)行初步確認(rèn)，待修改后形成正式文件報有關(guān)部門批準(zhǔn)。 二 廠房與設(shè)施的安裝 確認(rèn) 這里主要是指空調(diào)凈化處理系統(tǒng)的安裝確認(rèn)，其中包括 DOP 檢漏試驗和潔凈廠房的驗收。 空洞凈化處理系統(tǒng)，又稱凈化空調(diào)系統(tǒng)或 HVAC（ heating ventilation and air conditioning,加熱通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)）系統(tǒng)，它是包括空氣處理裝置、空氣輸送和分配沒備在內(nèi)的一個完整的系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠?qū)諝膺M(jìn)行冷卻、加熱、加濕、干燥和凈化處理，能消除傳人房間的噪聲，還能在運行中自動控制和檢測，甚至還能對空氣進(jìn)行消毒處理。 潔凈技木，也稱污染控制（ contamination control）技術(shù)。 其內(nèi)涵是：在對加工或處理對象的加工處理過程中，由干污染物質(zhì)的存在，會影響對象的成功率；而對到達(dá)對象表面的污染 2 物質(zhì)進(jìn)行控制后，能提高對象的成功率。這個有效控制污染物質(zhì)（也包括加工或處理對象帶有對人體有害的污染物質(zhì)需進(jìn)行處理及隔離）的技術(shù)，稱之為污染控制技術(shù)，或潔凈技術(shù)。潔凈技術(shù)涉及的主要內(nèi)容有： 1） 潔凈室技術(shù)的研究與開發(fā)； 2）潔凈室各系統(tǒng)（壁板、吊頂、地板、消毒劑及消毒系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)）以及其他服務(wù)系統(tǒng)（如潔凈工作服、潔凈室專用抹布等消耗品）的研究、開發(fā)、安裝、運行及管理； 3) 高純水、高純氣體、特種 氣體、高純化學(xué)品（液）的制取、提純及輸送分配系統(tǒng)（上至整體的系統(tǒng)，下至單體設(shè)備、組件、管道材質(zhì)及內(nèi)表面處理、管道附件等）的研究、開發(fā)、安裝、運行及管理； 4） 空氣及高純工藝介質(zhì)中的各種污染物質(zhì)的檢測監(jiān)控系統(tǒng)的開發(fā)及其應(yīng)用； 5） 工藝及工藝設(shè)備本身的污染控制的研究與開發(fā)。 從廣義上說，廠房與設(shè)施的安裝確認(rèn)，其范圍是包含很多內(nèi)容的。在這里，僅強調(diào)了空調(diào)凈化系統(tǒng)。我國 GMP（ 1998）附錄一第 4 點規(guī)定藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括的 7 項中，第 1 項就是空氣凈化系統(tǒng)。而工藝用水系統(tǒng)的驗證、物料（主要原輔料）變更等，則 在其他章節(jié)討論。 三 廠房與設(shè)施的運行確認(rèn) 這里主要指 HVAC 系統(tǒng)的運行確認(rèn)．是為證明該系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實際運行試驗。 HVAC 系統(tǒng)的運行確認(rèn)，主要由制藥企業(yè)的工程部門（設(shè)備、動力、電氣、計 量 等）來完成。 四 潔凈度測定 廠房設(shè)施的性能確認(rèn)，主要是對 HVAC 系統(tǒng)能否達(dá)到規(guī)定的潔凈度做出判斷。醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個方面，因此潔凈度測定主要是依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)（ GB／ T 16292~162941996）對懸浮粒子、浮游菌和沉降菌進(jìn)行測試。 五 潔凈室消毒的驗證 制藥企業(yè)的潔凈室不僅要控制懸浮粒子，還要控制活微生物數(shù)，即提供相對無菌的環(huán)境。因此，對潔凈室需要進(jìn)行空氣的滅菌、除菌或消毒，然后對消毒的效果進(jìn)行驗證。例如，用生物指示劑進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗、表面污染試驗。 六 潔凈室環(huán)境控制的驗證周期 無菌藥品的生產(chǎn)對環(huán)境要求較嚴(yán)，對環(huán)境控制的驗證，對規(guī)定的項目要嚴(yán)格按照規(guī)程辦事、要嚴(yán)格按照規(guī)定驗證周期監(jiān)測。當(dāng)然，驗證周期的確定，要有科學(xué)的依據(jù)，其依據(jù)來源于日常監(jiān)測得來的數(shù)據(jù)，以及從理論上計算的統(tǒng)計結(jié)果。 第二節(jié) 廠房與設(shè)施的設(shè)計確認(rèn) 新建藥品生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)計，必須按照有 關(guān)的法律法規(guī)的要求，特別是 GMP 的要求， 按照藥品生產(chǎn)要防止交叉 污染、降低人為差錯、適應(yīng)藥品質(zhì)量管理體系的要求。當(dāng)然，也必須考慮工藝要求與設(shè)備選型上的要求，進(jìn)行科學(xué)的藝術(shù)的合理的設(shè)計。 對設(shè) 計 確認(rèn)（ design qualification, DQ）由設(shè)計單位和本單位 的 領(lǐng)導(dǎo)與專家、外聘資深專家及有關(guān)部門專家共同進(jìn)行審查和確認(rèn)。最好請藥品監(jiān)督管理部門或 GMP認(rèn)證管理機(jī)構(gòu)組織專家進(jìn)行評審。因為新建藥品生產(chǎn)企業(yè)立項和改造項目，都需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的審查批準(zhǔn)。 設(shè)計確認(rèn)（ DQ）通常是指對項目設(shè)計方案的預(yù)審查。包括 平面布局、工藝用水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系 統(tǒng)、待訂購設(shè)備對生產(chǎn)工藝的適用性審查，及對供應(yīng)廠商的選定，等等。 3 設(shè)汁確認(rèn)被認(rèn)為是項目及驗證的關(guān)鍵要素．因為設(shè) 計 方面的失誤往往會造成事后難以彌補的先天性缺陷。設(shè)計工作應(yīng)委托經(jīng)過資格認(rèn)證并獲得由主管部門頒發(fā)的設(shè)計證書的從事醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計的設(shè)計機(jī)構(gòu)來進(jìn)行。本企業(yè)從事工藝生產(chǎn)的工程技術(shù)人員需要了解設(shè)計程序和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，并具有豐富的生產(chǎn)實踐和各專業(yè)知識，才能提供必要的設(shè)計條件和設(shè)計基礎(chǔ)資料，協(xié)同設(shè)計 機(jī)構(gòu) 完成符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求并滿足藥品生產(chǎn)要求的設(shè)計工作。 廠房設(shè)計中流通路徑要做到 “ 順 流不 逆 ” 、 人流物流分開。設(shè)施應(yīng)確定好位置。物流即原材料從一處進(jìn)人而成品從其他地方出去，交叉和折回是不允許的。將空調(diào)凈化設(shè)施設(shè)計成半地下室，具有降低噪音和節(jié)省空間的特點；也可以將空調(diào)凈化設(shè)施置于技術(shù)夾層，或大框架廠房局部頂層，或與生產(chǎn)車問平行，以使于維修，這都需要綜合進(jìn)行考慮，以盡量接近潔凈室（區(qū)）為宜。 房間布置要有一個科學(xué)的區(qū)域概念，遵守同心圓原則。實質(zhì)上，房 間 布置是工藝流程的具體安排或流通路徑的一個邏輯延伸。關(guān)鍵是決定何種類型（無菌藥品或非 無菌藥品）的平而布置?？茖W(xué)的區(qū)域概念，即把重要生產(chǎn)區(qū)域放在內(nèi)核的中央 區(qū)域概念，應(yīng)有效地褥到應(yīng)用，同心圓原則的中心是為了防比污染與混淆。中央?yún)^(qū)域為無菌灌裝室，而且只有滅過菌的物品才允許進(jìn)人。對空氣凈化設(shè)施應(yīng)用高效過濾器（ HEPA）的房間、全更衣室等都要經(jīng)過嚴(yán)格的環(huán)境控制。這個核心為輔助區(qū)域所包圍，對輔助區(qū)域的控制也要有規(guī)定，例如更衣的 SOP，對緩沖通道的管理，對清洗間的管理。最后的外部區(qū)域里有辦公室、實驗室以及其他控制要求較低的房間。 按 GMP 要求進(jìn)行的廠房設(shè)施的設(shè)計是一項技術(shù)性很強的工作，也是關(guān)系到項目投資、建設(shè)速度和使用效果的政策性很強的工作，其設(shè)計必須符合國家有關(guān)的政策 ，執(zhí)行現(xiàn)行有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)并符合實用、安全、經(jīng)濟(jì)的要求和節(jié)約能源和保護(hù)環(huán)境。應(yīng)盡可能地采用先進(jìn)技術(shù)，既滿足當(dāng)前生產(chǎn)的需要，也適當(dāng)考慮今后發(fā)展的需要。 下面就設(shè)計應(yīng)符合 GMP 三大目標(biāo)要素的要求進(jìn)行討淪。 一 降低人為差錯方面的要求 1)各工作間要保持寬敞，消除妨礙生產(chǎn)的障礙。也就是說，各操作間必須有足夠的面積和空 間 ，防止因場地?fù)頂D而造成操作上的差錯。我國 GMP（ 1998）第七十條第三款規(guī)定： “ 不同產(chǎn) 品 品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進(jìn)行；有數(shù)條包裝線同時進(jìn)行包裝時，應(yīng)采取隔離或其他有效防止污染或混淆的設(shè) 施 ” 。這樣，就需要生產(chǎn)、包裝區(qū)要有足夠的面積和空間。 2)待驗品、合格品與不合格品存放區(qū)域要區(qū)分開，使檢驗前和檢驗后之物料、半成品和成品不因存放的混 亂 而造成差錯。 3)設(shè)置中央稱 量室。 稱量室的凈化級別與生產(chǎn)區(qū)相同， 并 有專人保管、 校驗 、維修，以保證計量準(zhǔn)確。 二 防止藥品交叉污染方面的要求 交叉朽染 (cross contamination）系指生產(chǎn)過程中起始原料、 中間 產(chǎn)品或成 品 與其他的起始原料或產(chǎn)品相污染。 我國 GMP（ 1998）第七十條第四款規(guī)定： “ 生產(chǎn)過程中應(yīng)防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物 或生物體等引起的交叉污染 ” 。 1) 為防止污染，對進(jìn)人潔凈室的人和物要進(jìn)行凈化處理；人流、物流應(yīng)簡單、合理。因此，布置上要考慮設(shè)置與凈化級別相適應(yīng)的凈化設(shè)施，如換鞋、更衣、盟洗、緩沖等人體凈化設(shè)施。物料 入口 應(yīng)單獨設(shè)置，傳遞的路線應(yīng)盡量短。物料進(jìn)人潔凈區(qū)之前必須進(jìn)行清沽處理，因此物料 入 口處要設(shè)置清除外包裝的房間。無菌生產(chǎn)所需的物料，經(jīng)無菌處理后 再 從傳遞窗中傳送。房 間 應(yīng)裝有防塵及捕塵 設(shè) 施。 2） 為防比生產(chǎn)原料獻(xiàn)污染，必須貯藏在與其他物料明顯分開的場所取樣時要有防止污染的設(shè)施。 4 3） 建筑物要求密閉，不使外界未 經(jīng)凈化的空氣進(jìn)人潔凈廠房。并 且 要設(shè)有 三 廢處理設(shè)施和防止昆蟲、動物進(jìn)人的措施。 4） 潔凈廠房的地面、墻壁和頂棚等，要使用發(fā)塵量小的建筑材料。潔凈級別要求高的無菌室所用的裝修材料要經(jīng)得起消毒、消潔和沖洗。 5） 為防止微生物的污染，對最后不能熱壓滅菌的制劑產(chǎn)品，必須在濾除空氣中微生物的無菌室內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn) 。 6） 青霉素 等強效致敏性藥物、某些 甾 體藥物、 高 活性有毒藥物的精制、烘十和分裝的房間，既要 阻止 外部污染空氣的流人，又要防止內(nèi)部空氣的流出。 因此 ，室內(nèi)要保持正壓，與相鄰房間或 區(qū) 域之 間 要保持相對負(fù) 壓。 青 霉 素類的生 產(chǎn)廠房不得與其 他藥 品的生產(chǎn)廠房安排在 同一 建筑內(nèi)；激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品的生產(chǎn)應(yīng)使用專用設(shè)備，廠房應(yīng)裝有防塵及捕塵設(shè)施．空調(diào)系統(tǒng)的排氣應(yīng)經(jīng)凈化處理。 7） 工藝過程產(chǎn)生粉塵、有害物質(zhì)、易燃易爆物質(zhì)的工序，其操作室與其 他 房間或區(qū)域之間應(yīng)保待才 相對 負(fù)壓，而潔凈走廊保持正壓，走廊潔凈度應(yīng)與生產(chǎn)房間 相同。 S） 潔凈室 內(nèi)使用的設(shè)備盡量密閉，并附有吸塵裝置。生產(chǎn)所用的設(shè)備、容器等，尤 其是與藥物直接接觸的部分必須使用不與藥品起作用、不吸附藥物的材料。 三 適應(yīng)藥品質(zhì)量保證體系的要求 要從根本 上 保證藥品生產(chǎn)的優(yōu)良環(huán)境，廠 區(qū)布置要合理，車 間 布置要合理，要有合適的潔凈分區(qū)，要有綜合的潔凈措施。廠房內(nèi)各操作室及室內(nèi)的設(shè)備設(shè)施，應(yīng)按工藝流程來合理布局，分清人流、物流通道。選用的設(shè)備要與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。質(zhì)量檢驗室應(yīng)有足夠的 面 積、完善的檢驗設(shè)施和潔凈的工作環(huán)境，以確保產(chǎn)品質(zhì) 量 檢驗的準(zhǔn)確無誤。 實施 GMP 及其驗證規(guī)范的實踐使越來越多的人認(rèn)識到，驗證是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，是實施 GMP 的 基礎(chǔ) ；而廠房設(shè)施的確認(rèn)，又處于首當(dāng)其沖的關(guān)鍵階段，體現(xiàn)了 “ 藥品質(zhì)最是設(shè)計和生產(chǎn)出來 ” 的原則。制藥企業(yè)的運行必須以質(zhì)量保證體系為手段，有 明確的 “ 標(biāo)準(zhǔn) ” ，以便做到 “ 有章可循，照章辦事 ” ；而 “ 標(biāo)準(zhǔn) ” 的確立 又必須以生產(chǎn)設(shè)備、方法、規(guī)程、工藝驗證的結(jié)果為基礎(chǔ)，以廠房設(shè)施設(shè)備的設(shè)計為先導(dǎo)，繼而完成工藝過程的驗證 。實施 GMP 不僅要按 “ 標(biāo)準(zhǔn) ” 對各種過程控制，而且要遵循動態(tài)法則，對原設(shè)計或已驗證狀態(tài)是否發(fā)生飄移，作出評估。這體現(xiàn)了設(shè)計的 “ 定標(biāo) ” 與運行 “ 達(dá)標(biāo) ” 的關(guān)系，這都是以驗證為基礎(chǔ)的。 第三節(jié) 廠房與設(shè)施的安裝確認(rèn) 廠房與設(shè)施的安裝確認(rèn)涉及到：廠房與潔