藥物制劑的穩(wěn)定性-文庫(kù)吧
2024-12-19 19:32 本頁面
【正文】 。即在大氣中氧的影響下發(fā)生緩慢的氧化過程。自氧化反應(yīng)常為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，一般分為鏈開始、鏈傳播、鏈終止 3步 。 ? 藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多 酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物 較易氧化。 ? 藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會(huì)色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。 2. 制劑中藥物的降解途徑 11 ?（ 1） 酚類藥物 ? 這類藥物分子中具有 酚羥基 ， 如 腎上腺素 、 左旋多巴 、嗎啡 、 水楊酸鈉 等 。 如左旋多巴用于治療震顫麻痹癥 ，其氧化后形成有色物質(zhì) ， 最后產(chǎn)物為黑色素 ， 擬定處方時(shí)應(yīng)防止氧化降解 。 腎上腺素的氧化與左旋多巴類似 ， 先生成腎上腺素紅 ， 最后變成棕紅色聚合物或黑色素 。 ? （ 2） 烯醇類藥物 ? 維生素 C是這類藥物的代表 ， 分子中含 烯醇基 ， 極易氧化 ， 氧化過程較復(fù)雜 。 在有氧條件下 ， 先氧化成去氫抗壞血酸 ， 然后經(jīng)水解為 3二酮古羅糖酸 ， 此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與 L丁糖酸 。 2. 制劑中藥物的降解途徑 12 ? （ 3） 其它類藥物 ? 芳胺類 如磺胺嘧啶鈉 。 吡唑酮類 如氨基比林 、 安乃近 。噻嗪類 如鹽酸氯丙嗪 、 鹽酸異丙嗪等 。 ? 這些藥物都易氧化 ， 其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜 ，常生成有色物質(zhì) 。 ? 含有碳 碳雙鍵的藥物如 維生素 A或 D的氧化 ， 是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng) 。 ? 易氧化藥物要特別注意光 、 氧 、 金屬離子對(duì)他們的影響 ， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 2. 制劑中藥物的降解途徑 13 ? ? （ 1）異構(gòu)化 ? 異構(gòu)化一般分 光學(xué)異構(gòu)化 和 幾何異構(gòu) 兩種，一般藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。 ? ①光學(xué)異構(gòu)化： 分為 外消旋化 和 差向異構(gòu) ? ： ? 左旋腎上腺素 具有生理活性，外消旋后，只有 50%的活性。本品水溶液在 pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的 pH。 ? 左旋莨菪堿 也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究屬于一級(jí)反應(yīng)。 2. 制劑中藥物的降解途徑 14 ? ? （ 1）異構(gòu)化 ? ： 指具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。 ? 四環(huán)素 在酸性條件下，其 4位碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成 4差向四環(huán)素。 ? 毛果蕓香堿 在堿性條件下， α 碳原子也存在差向異構(gòu)化，生成異毛果蕓香堿，為偽一級(jí)反應(yīng)。 ? ② 幾何異構(gòu)化： 有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。 ? 維生素 A的活性形式是全反式 。 在多種維生素制劑中，維生素 A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在 2, 6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。 2. 制劑中藥物的降解途徑 15 ? ? （ 2）聚合： ? 聚合 是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合而形成的復(fù)雜分子。 ? 經(jīng)證明 氨芐青霉素 濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的 ?內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報(bào)告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。 ? 噻替派 （三胺硫磷）在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇 400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。 2. 制劑中藥物的降解途徑 16 ? ? （ 3）脫羧 ? 對(duì)氨基水楊酸鈉 在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。 ? 普魯卡因 水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。 ? 碳酸氫鈉 注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。 2. 制劑中藥物的降解途徑 17 ? 對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? 制備任何一種制劑，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，因處方的組成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大。包括 pH、 廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料 等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。 3. 影響藥物制劑降解的因素 18 ? 對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 1） pH的影響 ? 許多酯類、酰胺類藥物常受 H+或 OH催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，此類藥物水解速度主要由 pH決定。 pH對(duì)速度常數(shù) K的影響可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH [OH] ? 鹽酸普魯卡因 最穩(wěn)定 pH為 ， pH對(duì)本品穩(wěn)定性影響極大。因此， 《中國(guó)藥典》（ 2023年版）規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液 pH為 ~，實(shí)際生產(chǎn)一般控制在 ~。若 pH=8， 則 37?C時(shí)的 t1/2僅為 。 3. 影響藥物制劑降解的因素 19 ? 對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 1） pH的影響 ? 為了降低藥物的降解，可找出其最穩(wěn)定的 pH范圍，加入 pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行 pH調(diào)節(jié) 。 ? 常用 pH調(diào)節(jié)劑是 鹽酸 與 氫氧化鈉 。為了不引入其它離子而影響藥液澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿。 ? 如 氨茶堿用乙二胺 、 馬來酸麥角新堿 用馬來酸； 苯巴比妥鈉 用苯巴比妥； 硫酸卡那霉素 用硫酸調(diào)節(jié) pH值。 ? 此外，為了保持藥液的 pH不變，常用 磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類 組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但使用這些酸堿時(shí)還要注意廣義酸堿催化的影響。 3
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