【正文】 藥學研究資料綜述注射用炎琥寧為已有國家標準藥品，我公司立項進行了該藥的研制，現(xiàn)將有關(guān)藥學研究資料綜述如下：處方工藝研究：注射用炎琥寧國內(nèi)已有生產(chǎn)，參考上市產(chǎn)品及國家藥品標準WS10001（HD0043）2002的規(guī)定，研究確定本品的規(guī)格為40mg和120mg兩種，其中40mg為國家藥品標準已有規(guī)格，為滿足市場需要及方便臨床用藥，增加了120mg規(guī)格。本品為冷凍干燥工藝制備而成的粉針劑，工藝操作分三步：炎琥寧用注射用溶解，活性炭吸附，脫炭；測pH值及中間體含量，除菌過濾；冷凍干燥；加塞，軋蓋，全檢，包裝，入庫。經(jīng)處方篩選及影響因素考察，經(jīng)上述工藝制備的樣品在高溫、強光照射條件下放置10天，各項指標與0天比較無明顯差異。質(zhì)量研究：參照國家藥品標準第一冊（化學藥品地方標準上升為國家標準）炎琥寧的質(zhì)量標準[WS 10001(HD0043)2002]及中國藥典2000年版二部對本品進行了理化性質(zhì)、鑒別、檢查及含量測定等項試驗。并與市售樣品進行了各項對比研究。（1）性狀：三批樣品（兩個規(guī)格）及市售產(chǎn)品均為微黃色塊狀物，符合國家標準規(guī)定；（2）鑒別：三批樣品及市售樣品化學鑒別及離子鑒別均呈正反應(yīng)，紫外鑒別結(jié)果無明顯差異；（3）檢查：三批樣品及市售樣品溶液的澄清度與顏色、酸堿度、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、裝量、無菌、熱源、澄明度均符合國家標準規(guī)定，同時進行細菌內(nèi)毒毒檢查，符合規(guī)定。（4）含量測定：本品用紫外分光光度法進行含量測定，方法簡便、準確、重現(xiàn)性好。%%之間。穩(wěn)定性試驗：對自制三批樣品進行了穩(wěn)定性研究，考察了本品在上市包裝條件下加速、長期穩(wěn)定性，主要考察項目為外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、酸堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果表明本品加速試驗6個月，長期試驗6個月的各項指標與0時間比較均無明顯變化，此項工作仍在繼續(xù)中。綜上所述，我公司研制的注射用炎琥寧處方工藝合理、質(zhì)量可控、穩(wěn)定性良好。注射用炎琥寧處方及工藝的研究一、處方：40mg 炎琥寧 40g 注射用水 適量 制成1000ml(1000瓶) ：120mg 炎琥寧 120g 注射用水 適量 制成3000ml(1000瓶)二、工藝操作：稱取處方量的炎琥寧，加入注射用水至全量的80%，攪拌使充分溶解，%（g/ml）的針用活性炭，常溫攪拌吸附30分鐘，濾過脫炭，加注射用水至全量。，除菌過濾（ ），分裝。：速凍法，45℃～40℃凍結(jié)3～。 ：一次升華法，抽真空，升溫至20℃后保溫8小時，再升溫至20℃后保溫5小時。 ：當制品、真空曲線趨于一致時，凍干結(jié)束。，軋蓋，全檢，包裝，入庫。三、工藝流程圖 注射用水 針用活性炭 注射用水炎琥寧 溶解 炭吸附 脫炭 加至全量 測定pH值及中間體含量 除菌過濾 分裝 冷凍干燥 加蓋軋蓋 全檢 包裝 入庫四、處方依據(jù)
炎琥寧是從天然植物穿心蓮葉中提取的穿心蓮內(nèi)酯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯所制成的鉀鈉鹽。較之目前臨床使用較多的有穿琥寧注射液，本品不但使制劑穩(wěn)定性更好，而且減少了該藥注射時對肌肉的刺激性，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。藥理研究證實，炎琥寧能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體腎上腺皮質(zhì)功能，促進ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。鑒于炎琥寧具有獨特的藥理作用、卓越的臨床療效、較好的市場前景，我公司立項研制該藥，意在為臨床用藥提供更多選擇，滿足人民群眾用藥需求，提高生命質(zhì)量。參照注射用炎琥寧國家質(zhì)量標準［WS－10001（HD－0043）－2002］,本品為炎琥寧的無菌冷凍干燥制品，規(guī)格有20mg、40mg、80mg、200mg，綜合市場等各方面因素，我們所仿制的炎琥寧凍干針其規(guī)格定為40mg和120mg。 本品為穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯所制成的鉀鈉鹽，強酸、強堿環(huán)境下不穩(wěn)定，同時參照國家標準局制定的注射用炎琥寧質(zhì)量標準，本品制成濃度為10mg/ml的溶液時，～，經(jīng)影響因素考察試驗證實在此pH范圍內(nèi)本品穩(wěn)定。五、處方篩選
根據(jù)本劑型的特點，處方篩選時主要考察賦形劑及溶液濃度對凍干產(chǎn)品外觀的影響、活性炭對主藥吸附情況及不同pH條件下產(chǎn)品的穩(wěn)定性。1. 賦形劑及溶液濃度對產(chǎn)品外觀的影響參考注射用炎琥寧質(zhì)量標準［WS－10001（HD－0043）－2002］知可加適量氯化鈉作稀釋劑，同時凍干針通常選用甘露醇作賦形劑，因此設(shè)計處方如下，見表1。 表1 注射用炎琥寧處方篩選試驗處方炎琥寧（mg）氯化鈉（mg）甘露醇（mg）注射用水120//1ml240//1ml320/201ml440/201ml540/401ml62015/1ml74010/1ml 處方評價：處方1：類白色塊狀，外觀疏松細膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 處方2：微黃色塊狀，外觀疏松細膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 處方3：類白色塊狀，外觀疏松細膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 處方4：微黃色疏松塊狀，呈海綿狀，表面稍有裂紋或無，加水即溶，溶液澄清。處方5：微黃色疏松塊狀，呈海綿狀，表面稍有裂紋或無，加水即溶，溶液澄清。處方6：類白色塊狀，外觀疏松細膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 處方7：微黃色塊狀，外觀疏松細膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 由試驗結(jié)果可知，本品自身成形性良好，不需添加任何賦形劑即能成形良好；樣品水溶性良好，加水即溶，且溶液澄清，符合凍干制劑的質(zhì)量要求，同時考慮到凍干成本等問題，暫定為處方2?？疾灬樣没钚蕴繉Ρ酒分魉幍奈角闆r。%（g/ml）、%（g/ml）、%（g/ml）的針用活性炭，在室溫條件下攪拌吸附30min。與沒有進行活性炭吸附的主藥含量比較，結(jié)果如下圖2圖1 針用活性炭對主藥含量的影響吸附前活性炭用量（g/ml）%%%含量（%） 由試驗結(jié)果可知，%（g/ml）%（g/ml）濃度的針用活性炭吸附對主藥炎琥寧的含量幾乎沒有影響，%（g/ml）濃度的針用活性炭對主藥略有吸附，%（g/ml）即可。 3. 考察不同條件下本品的穩(wěn)定性按處方2制備炎琥寧溶液，、分裝于西林瓶中，按上述工藝進行冷凍干燥。穩(wěn)定性考察試驗參照中國藥典2000年版二部附錄，主要考察其外觀性狀、酸堿度、溶液澄清度及顏色、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量。將樣品置高溫（60℃）、高溫（40℃） 和強光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，分別于第10天取樣，測定各項指標。試驗結(jié)果見表3及附圖。表3 注射用炎琥寧影響因素試驗測定結(jié)果外觀性狀酸堿度澄清度及顏色澄明度有關(guān)物質(zhì)含量（%）0天微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定5天光照微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫40℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫60℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定10天光照微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫40℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫60℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定由以上試驗結(jié)果可知， ～，經(jīng)冷凍干燥后所得產(chǎn)品在高溫（60℃和40℃）和強光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，并于5天、10天取樣測定，其各項指標的測定結(jié)果與0天比較均無明顯差異，因此確定處方2為本品最終處方，且其pH值范圍為 ～。七、 參考文獻 ［WS－10001（HD－0042）－2002］［WS－10001（HD－0043）－2002］注射用炎琥寧原料來源 我公司進行注射用炎琥寧研制所用原料由有限公司提供，經(jīng)檢驗符合國家藥品標準WS10001（HD0042）2002。該公司《營業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復(fù)印件、檢驗報告、原料供應(yīng)協(xié)議等證明性資料附后。注射用炎琥寧質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料本品為炎琥寧的無菌凍干品，規(guī)格為：40mg、120mg。按平均裝量計算，%～%。1　樣品來源對照品：脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯（批號：010401） 四川省藥品檢驗所標定，成都天臺山制藥有限公司提供上市對照：重慶藥友制藥有限責任公司生產(chǎn)，規(guī)格為80mg，批號為0206071供試品：本公司自制40mg規(guī)格：0302103021030214120mg規(guī)格：03021030210302192　性狀本品為微黃色塊狀物。兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的性狀檢查結(jié)果見表1。3　鑒別參照注射用炎琥寧質(zhì)量標準［WS602(X521)2000］，進行了如下試驗：鑒別（1）取本品約2mg，加稀乙醇1ml，溶解后，加3,5二硝基苯甲酸乙醇溶液(→100)和氫氧化鈉溶液(→100)各2滴，混勻，即顯紫紅色。兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的測定結(jié)果見表1。鑒別（2） 取含量測定項下的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部(1)附錄Ⅳ A）進行試驗，兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的測定結(jié)果見表1及附圖17。鑒別（3） 取本品適量，加水溶解，參照中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ進行試驗，顯鉀鹽與鈉鹽的鑒別反應(yīng)。兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的測定結(jié)果見表1。表1 注射用炎琥寧性狀及鑒別試驗結(jié)果規(guī)格批號外觀性狀化學鑒別UV鑒別λmax(nm)離子鑒別上市對照微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)40mg030212微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)030213微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)030214微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)120mg030217微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)030218微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)030219微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)4　檢查（1）溶液的澄清度與顏色 ，加水10ml溶解后，參照中國藥典2000年版二部附錄Ⅸ A進行試驗，溶液應(yīng)澄清無色；如顯色，與黃色或黃綠色6號標準比色液比較，不得更深。兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品經(jīng)檢查均澄清，顏色均深于黃色或黃綠色5號標準比色液，淺于黃色或黃綠色6號標準比色液，結(jié)果見表2。（2）酸堿度 ，加水15ml溶解后，照中國藥典2000年版二部附錄Ⅵ H進行試驗，用pH計直接測定，兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的檢查結(jié)果見表2。（3）干燥失重 取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥至恒重，%(中國藥典2000年版二部附錄Ⅷ L)。測定結(jié)果見表2。表2 注射用炎琥寧檢查結(jié)果規(guī)格批號溶液的澄清度與顏色酸堿度干燥失重上市對照溶液澄清；顏色淺于黃色6號標準比色液40mg030212溶液澄清；顏色淺于黃色6號標準比色液%030213溶液澄清；顏色淺于黃色6號標準比色液%030214溶液澄清；顏色淺于黃色6號標準比色液%120mg030217溶液澄清；顏色淺于黃色6號標準比色液%030218溶液澄清；顏色淺于黃色6號標準比色液%030219溶液澄清；顏色淺于黃色6號標準比色液%（4） 有關(guān)物質(zhì) 照薄層色譜法（中國藥典2000年版二部附錄ⅤB）檢查。A． 色