【正文】 脫氫穿心蓮內(nèi)酯3,19二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。（2）過敏性試驗、溶血性試驗、血管刺激性試驗及肌肉刺激性試驗結(jié)果表明，本品無致敏性、無溶血性、對血管及肌肉僅有輕度刺激性。30mg/kg。毒理學(xué)（1）急、慢性毒性：靜注和腹腔注射LD50分別為600177。能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體－腎上腺皮質(zhì)功能，促進ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。穩(wěn)定性試驗：對自制三批樣品進行了穩(wěn)定性研究，考察了本品在上市包裝條件下加速、長期穩(wěn)定性，主要考察項目為外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、酸堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果表明本品加速試驗6個月，長期試驗6個月的各項指標與0時間比較均無明顯變化，此項工作仍在繼續(xù)中。質(zhì)量研究：參照國家藥品標準第一冊（化學(xué)藥品地方標準上升為國家標準）炎琥寧的質(zhì)量標準[WS 10001(HD0043)2002]及中國藥典2000年版二部對本品進行了理化性質(zhì)、鑒別、檢查及含量測定等項試驗。我公司研制的該品主要為炎琥寧原料和炎琥寧凍干粉針劑，在一定程度上引進了市場競爭機制，滿足了市場的進一步需求，降低了人民的用藥負擔。其適應(yīng)癥廣泛，發(fā)病人群廣，市場容量大。 炎琥寧為中藥穿心蓮的提取物，其主要成分是穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，成鹽完全，保證了產(chǎn)品的純度和溶解度。)天。)天。)天。)天。 (7) 將患兒隨機分為觀察組120例(炎琥寧凍干粉),對照組100例(葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液)。177。對照組177。177。表1主要觀察指標比較組別退熱(D)止咳(D)羅音消失(D)X片炎癥吸收(D)治療組177?？傆行?00%。對照組中治愈39例(78%)。好轉(zhuǎn)11例(%)。 （6） 將106例住院病人隨機分為治療組56例,對照組50例(青霉素和氧哌嗪青霉素)。治療3天后的結(jié)果如下：治療組痊愈70例（%），顯效45例（%），有效34例（%），無效5例（%），%；對照組痊愈率38例（%），顯效32例（%），有效45例（%），無效31例（%），%。通過20名志愿者服藥前后血漿及血小板5羥色胺測定,穿心蓮均能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板管導(dǎo)系統(tǒng)擴張及顆粒釋放?？诜┬纳從苁鼓[瘤病人及其它病人或健康人對舊結(jié)核菌素所致的皮膚延緩型超敏反應(yīng)增強。對人體腸腺細胞株SW6LS180、和HT129的增殖抑制率分別為40%、34%和48%。按照《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，該藥屬化藥6類?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物(如脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯、穿琥寧注射液等)具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利膽及抗生育等功能。 本申請人對可能的侵權(quán)后果負責。H2O分子量： 注射用炎琥寧注冊申報證明性文件注射用炎琥寧屬已有國家標準藥品，本次申請的注冊分類為化學(xué)藥第6類，我公司為藥品生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)提供以下證明性文件：我公司《營業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復(fù)印件；與本品直接接觸的《藥品包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件；對他人專利權(quán)不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。藥品名稱中文名： 注射用炎琥寧英文名： Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinatefor Injection漢語拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份為炎琥寧，化學(xué)名稱為：14脫羥11,12二脫氫穿心蓮內(nèi)酯3,19二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。1直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。1輔料的來源及質(zhì)量標準。1藥品標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。第二部分 藥學(xué)研究資料藥學(xué)研究資料綜述。藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。立題目的與依據(jù)。注射用炎琥寧（化學(xué)藥品6類）申報資料目錄第一部分 綜述資料藥品名稱。證明性文件。對研究結(jié)果的總結(jié)及評價。包裝、標簽設(shè)計樣稿。制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。1樣品的檢驗報告書。1藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。第三部分 藥理毒理研究資料1藥理毒理研究資料綜述。第四部分 臨床研究資料2國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述。其結(jié)構(gòu)式為：分子式： C28H34KNaO10保證書炎琥寧原料及其制劑是公司研制的已有國家標準藥物，經(jīng)檢索，本申請中藥物、處方、工藝等，對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)。藥業(yè)有限公司2003年12月注射用炎琥寧立題目的與依據(jù)穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata Nees中提取到的二萜內(nèi)酯類化合物,是中藥穿心蓮的主要有效成份之一,具有清熱解毒、涼血消腫等功能。(1) 我公司所研制的注射用炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽),已有同類產(chǎn)品上市。 (2) 實驗證明穿心蓮提取物在低濃度下(5ug/ml)只對SW620表現(xiàn)出一些增殖抑制作用(約28%),而在高濃度下(500ug/ml)對HepG2(人體肝癌細胞株)的增殖抑制作用特別強烈,高于90%。2. 對機體免疫功能的影響(3)：穿心蓮水煎劑在體外能提高人體白細胞吞噬金黃色葡萄球菌的能力。(4) 臨床實驗中研究了穿心蓮提取物對63例心腦血管疾病患者服藥后3小時或一周的臨床觀察,發(fā)現(xiàn)穿心蓮對1及5分鐘血小板聚集率均有明顯抑制作用,且隨用藥時間延長(1周后)療效更顯著。（5） 本次實驗共選急性上呼吸道感染病例300例，其中治療組（炎琥寧粉針劑）154例，對照組（病毒唑注射液）146例。治療組療效明顯優(yōu)于對照組。治療組中治愈45例(%)。總有效率100%。好轉(zhuǎn)11例(22%)。觀察4項指標兩組有顯著差異,、止咳、肺部羅音消失、X線片炎癥吸收方面優(yōu)于對照組。177。177。177。177。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組用藥后平均退燒時間(177。平均腹瀉停止時間( 177。對照組平均退燒時間(177。平均腹瀉停止時間(177。兩組比較有明顯的差異。具有抗病毒、抗菌雙重功效，并且臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。目前國內(nèi)僅有重慶藥友制藥有限公司獨家生產(chǎn)，*1支/ 。參考文獻:1．劉新建，26（2）：135138.1. 李玉祥,30(1):3742.2. 彭光勇,(穿心蓮內(nèi)酯).3. 王建升,.4. .5. 李家才,16(1):66676. 孫彥啟,43(9):4546主要研究結(jié)果的總結(jié)與評價注射用炎琥寧在我國已有生產(chǎn)，現(xiàn)其質(zhì)量標準已上升為國家標準，我公司立項進行了該藥的研制，先后進行了處方工藝研究、質(zhì)量研究、臨床前藥理毒理研究等，現(xiàn)將主要研究結(jié)果總結(jié)如下：一、藥學(xué)研究：處方工藝研究：本品為凍干針劑，參考注射用炎琥寧國家標準WS10001（HD0043）2002，確定本品處方為：40mg規(guī)格： 120mg規(guī)格炎琥寧 40g 炎琥寧 120g注射用水 適量 注射用水 適量 1000瓶 1000瓶經(jīng)影響因素考察，經(jīng)冷凍干燥后所得產(chǎn)品在高溫（40℃和60℃）和強光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，并于5天、10天取樣測定，其各項指標與0天比較均無明顯差異。結(jié)果表明，三批樣品均能符合該質(zhì)量標準要求，為更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，將原標準中熱源檢查修訂為細菌內(nèi)毒素檢查。二、臨床前藥理毒理研究：藥理學(xué)炎琥寧系穿心蓮提取物經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成。動物實驗有抗早、中孕作用。20mg/kg和675177。給大鼠腹腔注射本品，劑量分別為36和84mg/kg，每日一次，連續(xù)10日，結(jié)果在上述劑量下本品對動物生長、食欲、毛色、活動、肝腎功及主要臟器病檢等均無明顯影響。綜上所述，我公司研制的注射用炎琥寧處方工藝可行，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性良好，基本達到臨床用藥標準。其結(jié)構(gòu)式為:分子式：C28H34KNaO10【藥理毒理】1．藥理本品能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體－腎上腺皮質(zhì)功能，促進ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。2．毒理本品靜注和腹腔注射LD50分別為600177。30 mg/kg?！具m應(yīng)癥】適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。一次4080mg，一日12次。用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注。小兒酌減或遵醫(yī)囑。【不良反應(yīng)】偶見皮疹等過敏反應(yīng)。2．孕婦禁用?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本品對胎盤絨毛滋養(yǎng)葉細胞有細胞毒(殺滅作用)，故孕婦禁用?！舅幬锵嗷プ饔谩勘酒芳膳c酸、堿性藥物或含有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉為抗氧劑的藥物配伍。【規(guī)格】（1）40mg （2）120mg【貯藏】密閉，在陰涼干燥處保存?！居行凇? 暫定2年。我國現(xiàn)已批準重慶藥友制藥有限公司生產(chǎn)炎琥寧原料及凍干針，制劑有20mg、40mg、80mg及200mg四種規(guī)格。按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》，該藥屬已有國家標準藥品，鑒于我公司研制的注射用炎琥寧的劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥等均未發(fā)生改變，其使用說明書與修訂后的使用說明書保持一致。一次4080mg，一日12次。用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注。小兒酌減或遵醫(yī)囑。【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項】等詳見說明書。注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司注射用炎琥寧注射用炎琥寧三、外包裝專用箱樣稿：注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司【批準文號】國藥準字HXXXXXXXX【藥品名稱】注射用炎琥寧【規(guī) 格】40mg、120mg【包 裝】5瓶/盒200盒【貯 藏】密閉，在陰涼干燥處保存?！局? 量】【產(chǎn)品批號】【生產(chǎn)日期】【有 效 期】藥學(xué)研究資料綜述注射用炎琥寧為已有國家標準藥品，我公司立項進行了該藥的研制，現(xiàn)將有關(guān)藥學(xué)研究資料綜述如下：處方工藝研究：注射用炎琥寧國內(nèi)已有生產(chǎn)，參考上市產(chǎn)品及國家藥品標準WS10001（HD0043）2002的規(guī)定，研究確定本品的規(guī)格為40mg和120mg兩種，其中40mg為國家藥品標準已有規(guī)格，為滿足市場需要及方便臨床用藥，增加了120mg規(guī)格。經(jīng)處方篩選及影響因素考察，經(jīng)上述工藝制備的樣品在高溫、強光照射條件下放置10天，各項指標與0天比較無明顯差異。并與市售樣品進行了各項對比研究。（4）含量測定：本品用紫外分光光度法進行含量測定，方法簡便、準確、重現(xiàn)性好。穩(wěn)定性試驗：對自制三批樣品進行了穩(wěn)定性研究，考察了本品在上市包裝條件下加速、長期穩(wěn)定性，主要考察項目為外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、酸堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果表明本品加速試驗6個月，長期試驗6個月的各項指標與0時間比較均無明顯變化，此項工作仍在繼續(xù)中。注射用炎琥寧處方及工藝的研究一、處方：40mg 炎琥寧 40g 注射用水 適量 制成1000ml(1000瓶) ：120mg 炎琥寧 120g 注射用水 適量 制成3000ml(1000瓶)二、工藝操作：稱取處方量的炎琥寧，加入注射用水至全量的80%，攪拌使充分溶解，%（g/ml）的針用活性炭，常溫攪拌吸附30分鐘，濾過脫炭，加注射用水至全量。：速凍法，45℃～40℃凍結(jié)3～。 ：當制品、真空曲線趨于一致時，凍干結(jié)束。三、工藝流程圖 注射用水 針用活性炭 注射用水炎琥寧 溶解 炭吸附 脫炭 加至全量 測定pH值及中間體含量 除菌過濾 分裝 冷凍干燥 加蓋軋蓋 全檢 包裝 入庫四、處方依據(jù)
炎琥寧是從天然植物穿心蓮葉中提取的穿心蓮內(nèi)酯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯所制成的鉀鈉鹽。藥理研究證實，炎琥寧能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體腎上腺皮質(zhì)功