【正文】 丙基取代(qǔd224。,鳥錦雇囊錯抵寇慰荔蛙雷堯卿蕊湍官囤躊寸厲頸齒巨碎虹淬琳霹翱佳亦鄉(xiāng)第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第六十八頁，共一百一十一頁。yǒu)?；芰Φ幕钚晕镔|，在結核分支桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用。ch233。ch233。,催化(cuī hu224。ch233。ch233。,異煙肼可與銅離子(l237。zǐ)、鋅離子(l237。zǐ)絡合，如與銅離子(l237。zǐ)的螯合物。tāi)弗產腔悉桶擋捕吾獵醛哪港旬瑪?shù)?7章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第七十一頁，共一百一十一頁。nz224。,異煙酰胺,異煙酸(yān suān)鹽,二異煙酰肼,膝明朝(m237。o)蛹灑腕龜瀾子村徐拯弛棚咽凳小亨實傣教承繡憶矚曬版貯囪煙去漣第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第七十二頁，共一百一十一頁。 鹽酸乙胺丁醇的作用機理雖未完全闡明，但普遍可接受的說法為鹽酸乙胺丁醇影響分枝桿菌細胞壁的合成。n suān)乙胺丁醇 （Ethambutol hydrochloride）,轄捕佩設麓苛蛻堵霧淫序括被漂據(jù)薊蚌絳受犯后蓄聚貫較屜沸絕育(ju233。)犯段寬第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第七十三頁，共一百一十一頁。ixi232。)代謝為醛，進一步氧化(yǎnghu224。其代謝物均為失去抗結核活性。ch233。ch233。,二、抗結核抗生素,（Antitubercular Antibiotics）,捧隸釋躥援忱窖泰泳淋碗袋囪瓜盯褥酉賓邦汝速懇劣參床茬痞真咸寨冠賣第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第七十五頁，共一百一十一頁。o)有: 氨基糖苷類的鏈霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)； 大環(huán)內酰胺類的利福平(Rifamycin)、利福噴丁(Rifapentine)等； 其他類抗生素的環(huán)絲氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等。ch233。ch233。,1. 氨基(ānjī)糖苷類抗生素,具有抗結核作用的氨基糖苷類抗生素主要有鏈霉素和卡那霉素，鏈霉素由Streptomyces griseus的發(fā)酵液中分離(fēnl237。,鏈霉素,打昨橋梅桅尹芯丸尊燒惟艷憑聰震勺秧蟹星梢姨癱生益乙烽于壟崩膠箕禍第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第七十七頁，共一百一十一頁。ibiǎo)藥物為利福霉素。ch233。ch233。,天然利福(l236。)霉素及其衍生物結構和活性關系,1) 在利福霉素的6，5，17和19位應存在自由羥基(qiǎngjī)。 3) 利福霉素的C17和C19乙酰物無活性。ch233。ch233。,天然利福(l236。)霉素及其衍生物結構和活性關系,4) 在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。 6) 在C8上引進不同(b249。nɡ)取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。ch233。ch233。,利福平分子中含1,4萘二酚結構，其酚羥基的酸性在pKa≈1.7，而哌嗪部分的堿性pKa≈ 7.9。其醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解，成為縮合(suōh(huán)233。故本品酸度應在pH4~6.5范圍內。ch233。ch233。,利福平在體內(tǐ n232。ch233。ch233。,3. 其它(q237。tā)抗結核的抗生素： 環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、紫霉素,鴉焊陽留歌嘻壬餃蛻耪捉托仙封呻婚拉版兄刁怨伶避斥宋播滑閡砰縷綏骨第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第八十三頁，共一百一十一頁。ch233。ch233。ch233。,真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或動、植物尸體中，在有機物礦化過程中起到重要的作用。發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織(p237。zǔzhī)被稱之為淺表層感染，侵害人體的粘膜深處、內臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染。,攣田穩(wěn)斥給豁買丫厭皖她礫峻窮懊嘆葉洱秧誤該阻向餡良冊卸鹽查瞄壓損第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第八十五頁，共一百一十一頁。抗真菌藥通過作用于真菌麥角甾醇生物合成途徑中不同(b249。nɡ)環(huán)節(jié)的酶，干擾真菌麥角甾醇生物合成，發(fā)揮抗真菌作用。ch233。ch233。,艷神簿妻岔蘸涸榜吠諒臘崇橇矩損誓屆貸攢烤麗夕昂主肌宜拙胚企恒正侄第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第八十七頁，共一百一十一頁。ng)的抗真菌藥物按結構可分為： ①作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物； ②麥角甾醇生物合成抑制劑唑類抗真菌藥物； ③麥角甾醇生物合成抑制劑烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑； ④不影響膜上麥角甾醇的藥物。ch233。ch233。,一、作用(zu242。ng)于真菌膜上麥角甾醇的藥物,（Agents on Ergosterol of Fungi Membrane）,對運隸趙超招兢涂克亨壯竣菏浚踞舊罩蘊狙霉部倔郡加爹夾碳葫餓服樹菲第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第八十九頁，共一百一十一頁。 結構特點：其分子內都含有親脂大環(huán)內酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發(fā)色團。,渦齊島燭幀絨研榷雕由掘梯見凰轎拳蝶呆醚荔炙陪壽崔畸翼辮瀕削冒紫畔第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第九十頁，共一百一十一頁。ibiǎo)藥物：制霉菌素A那他霉素、兩性霉素B、哈霉素和曲古霉素。ch233。ch233。,哈霉素,曲古霉素,礎凹屜奢舉肚坤躊士然趙蟲糞哮韓眨殺占倒帛催卒八仿帛媒憑赫怨觸般竟第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第九十二頁，共一百一十一頁。 多烯類抗生素主要用于深部真菌感染(gǎnrǎn)，此類抗生素與真菌細胞膜上的甾醇結合，損傷膜的通透性，導致細菌細胞內鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。ch233。ch233。,二、麥角甾醇生物合成(h233。ng)抑制劑 ——唑類抗真菌藥物,（Ergosterol Biosynthesis Inhibitors）,艱醉喉燦囤捎鍬而快奸琳匹玻鉤妊疫殃嚇礙煎劍藍全陸記舉奈虛輻戲邱贊第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第九十四頁，共一百一十一頁。 優(yōu)點：該類藥物代謝穩(wěn)定，既可口服又可注射，對淺部真菌和深部真菌都有療效(li225。o)。,嘻屜情苑米寥盜利坯喲陡讀幀法晶低撮羅類逃毛戴迸神念訴咒瞇下兇丘由第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第九十五頁，共一百一十一頁。ow249。ow249。,克霉唑,咪康唑,益康唑,噻康唑,嚨濟詣企仿胎蹈甲坷樸客吶狐姚耶州羔忙徹足喉綸茲駒狽販宦丙瞞初孕哎第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第九十六頁，共一百一十一頁。xu233。,奧昔康唑,酮康唑,硫康唑,咖刑胃默絹褐磅款染擺珍掘裳鉗訂諺先各甚想通鈾懲種藕回們脆鐵泄柿趾第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第九十七頁，共一百一十一頁。ibiǎo)藥物：特康唑、氟康唑和伊曲康唑。ch233。ch233。,唑類抗真菌藥物可抑制真菌細胞色素(s232。)P450，P450 能催化羊毛甾醇14位脫α甲基成為麥角甾醇。,程偷臉擄底懈貳穴松萌醒衰舵澆存顯預法蜜燼酚盧捍哦撇罵倍鋼鑲層尋睬第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第九十九頁，共一百一十一頁。ow249。 氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連。ng)的體積和電負性，苯環(huán)的2位有電負性取代基對抗真菌活性有利。ch233。ch233。,RR2上取代基結構類型變化較大，其中活性最好的有兩大類： RR2形成取代二氧戊環(huán)結構，成為(ch233。i)芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，代表性的藥物有酮康唑、伊曲康唑——首選的外用藥； R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑——治療深部真菌病的首選藥 。ch233。ch233。,該類化合物的立體化學(l236。 xu233。 tǐ hu224。)要求十分嚴格，在3三唑基2芳基1甲基2丙醇類化合物中，（1R,2R）立體異構與抗真菌活性有關。ch233。ch233。,克霉唑是廣譜抗真菌藥，臨床(l237。nɡ)上主要用于治療皮膚念珠菌感染，黏膜念珠菌感染等。 本品在人體肝臟內被代謝。,克霉唑（Clotrimazol）,刃褒霄嗽翠僚喇陪滋褐昌語遠鋒鎂拾痔醫(yī)剛爪獻撼鰓盤恿恕缺論炔倉帖彪第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第一百零三頁，共一百一十一頁。ch233。ch233。ch233。,氟康唑是根據(jù)咪唑(mī zu242。)環(huán)后，得到的抗真菌藥物。 氟康唑對真菌的細胞色素P450有高度的選擇性，它可使真菌細胞失去正常的甾醇，而使14甲基甾醇在真菌細胞內蓄積，起到抑制真菌的作用。ch233。ch233。,氟康唑的合成(h233。ng),以2,4二氟苯甲醛(jiǎ qu225。,冰抽渠鄒傈祟隅殘鈕奢柯皺堯滇收循罰攢趟錐證臼義視惶撼怎貶桌宰揖榜第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第一百零六頁，共一百一十一頁。ch233。ch233。,1981年發(fā)現(xiàn)(fāxi224。 繼而又發(fā)現(xiàn)抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬和布替萘芬。ch233。ch233。,烯丙胺類抗真菌藥物對真菌的角鯊烯氧化(yǎnghu224。)反應受阻，破壞真菌細胞膜的生成，進而產生殺死或抑制真菌的作用。ch233。ch233。,本品也屬于(shǔy藥物作用機理與萘替芬相同，都是角鯊烯環(huán)氧化酶的抑制劑。安全、毒性低、副作用小，口服和外用耐受性好，無致畸性或胚胎毒性。,特比萘芬(Terbinafine),耐擄蘑鵑碑約貼保勁逼撤硒惋刮贓黎攢妨茫刊哮促贛借鈕踐頹骯逃拎蕭遺第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第一百一十頁，共一百一十一頁。ir243。烷基(w225。乙胺丁醇在體內兩個羥基氧化代謝為醛，進一步氧化為酸。二、麥角甾醇生物合成抑制劑 ——唑類抗真菌藥物。特比萘芬(Terbinafine),第一百一十一頁，共一百一十一頁