【正文】 樣品進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試 試機(jī) 改進(jìn) 批準(zhǔn) OK Not OK Not OK OK Not OK OK OK Not OK Not OK Not OK OK Not OK OK Not OK 停止 Stop 停止 停止 如果過(guò)程中有否定項(xiàng)， 整個(gè)過(guò)程可以在任何 進(jìn)程停止。 ? 超標(biāo)結(jié)果：是指超過(guò)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的有效的報(bào)告值。 69 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查的啟動(dòng) ? 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)該立即停止實(shí)驗(yàn)，保留樣品，溶液和實(shí)驗(yàn)儀器的狀態(tài)不受改變。 ? 有關(guān) ? 無(wú)關(guān) ?名稱(chēng)： 物料號(hào)： 批號(hào)： 檢項(xiàng) 限度 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)方法編號(hào) 請(qǐng)優(yōu)先處理，盡快返還 可能原因 : 不正確設(shè)備 / 生產(chǎn)條件 ? 是 ? 否 ?技術(shù)缺陷 ? 是 ? 否 ?操作錯(cuò)誤 ? 是 ? 否 ?I P C 實(shí)驗(yàn) ? 是 ? 否 ?原輔料 ? ? 是 ? 否 ?生產(chǎn)存在已知偏差 ? 是 ? 否 ?不確定因素 ? 是 ? 否 ?其他原因 / 錯(cuò)誤 : 生產(chǎn)中的不正常因素 : 可能原因的技術(shù)評(píng)價(jià) : 可能受影響的其他批次 / 產(chǎn)品 : 建議由生產(chǎn)部門(mén)采取的措施 : ?? 銷(xiāo)毀 ? ?? 返工 ? ?? 暫緩進(jìn)入下一道工序 ? ?? 其他 : ? 確保以后產(chǎn)品合格采取的改正措施： 生產(chǎn)經(jīng)理 : 日期 : 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查之生產(chǎn)過(guò)程調(diào)查 72 超標(biāo)結(jié)果 （ OoS）調(diào)查之實(shí)驗(yàn)室調(diào)查結(jié)論 ? 檢出實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤： 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測(cè) ? 檢出樣品處理錯(cuò)誤： 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測(cè)正確樣品或新樣品 ? 取樣錯(cuò)誤，在取樣過(guò)程的異常被記錄： 對(duì)與之相關(guān)的分析結(jié)果進(jìn)行評(píng)估 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測(cè)正確樣品或新樣品 ? ?生產(chǎn)過(guò)程有偏差 超標(biāo)結(jié)果可以由生產(chǎn)過(guò)程解釋?zhuān)? ? 是 ? 否 如果是，詳見(jiàn)生產(chǎn)信息表 ? ?在有明顯原因的情況下，終止超標(biāo)結(jié)果調(diào)查： 原因： 進(jìn)一步措施 / 看法 / 建議 預(yù)計(jì)完成 日期 : 實(shí)驗(yàn)室主管 Q A 經(jīng)理 ( 簽名 / 日期 ) : ( 簽名 / 日期 ): 73 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之重復(fù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 重復(fù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 系列號(hào)： 名稱(chēng)： 物料號(hào)： 批號(hào)： 編號(hào) 檢測(cè)項(xiàng) 實(shí)驗(yàn)重復(fù)的最多次數(shù) 實(shí)驗(yàn)人數(shù) 1 . 2 . ?? 用剩下的樣品 / 樣品溶液重復(fù)檢測(cè) ?? 用新樣品重復(fù)檢測(cè)，原因 結(jié)果 : (. 簽名 / 日期 ) 其他現(xiàn)象 : 備注： 復(fù)核： 實(shí)驗(yàn)室主管： QA 經(jīng)理： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 74 質(zhì)量控制最終報(bào)告 系列號(hào)： 名稱(chēng)： 物料號(hào)： 批號(hào)： 依據(jù)以下實(shí)驗(yàn)報(bào)告最終結(jié)果 檢項(xiàng) : 限度 : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 本批產(chǎn)品 / 物料結(jié)果報(bào)告如下： 檢項(xiàng)： 限度 : 結(jié)果 : 最終評(píng)價(jià) 與生產(chǎn)有關(guān)？ ? 有關(guān) ? 無(wú)關(guān) 如有關(guān)，是否同意生產(chǎn)的更正措施 ? ? 同意 ? 不同意 是否與其他部門(mén)有關(guān)？ ? 有關(guān) ? 無(wú)關(guān) 如果有關(guān)，部門(mén)名稱(chēng)： 影響其他批次或其他物料？ ? 影響 ? 不影響 如影響，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 : 進(jìn)一步措施 / 建議 / 行動(dòng)計(jì)劃 : / 行動(dòng)措施 責(zé)任人 時(shí)間 完成時(shí)間 實(shí)驗(yàn)室主管 : 日期 : 最終判定 : ? 放行 ????? 拒收 QA 經(jīng)理 : 日期 : 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之質(zhì)量控制最終報(bào)告 75 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之年度回顧 超標(biāo)結(jié)果年度回顧報(bào)告 回顧日期 : 回顧人 : _____________ 從 至 OOS 編號(hào) : 從 至 . 本年度 OOS 總數(shù) : ________ . 分析結(jié)果 : （如果需要可附加頁(yè)） 結(jié)論 : 簽名 : 日期 : 76 試劑和對(duì)照品的管理 ? 分類(lèi)儲(chǔ)存 （物料安全數(shù)據(jù)單 MSDS） 固體試劑 液體試劑 ? 易燃易爆、強(qiáng)氧化性、還原性，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及不能混放的 ? 劇毒試劑及易制毒試劑單獨(dú)管理 ? 室溫、低溫 ? 普通、干燥器 ? 有效期管理 ? 配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄 77 測(cè)試的管理 Labeling Labeling 貼簽 Sampling request 請(qǐng)驗(yàn)單 Sampling 取樣 Chemical Test Microbial test 化學(xué)和微生物檢測(cè) Release 放行 Production 生產(chǎn)使用 Complaints 投訴 Deviation Oos 偏差和超標(biāo)調(diào)查 Documents Procedures 文件和規(guī)程 Check 雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn) Reject 拒收 Destroy 銷(xiāo)毀 78 設(shè)備接受功能測(cè)試 技術(shù)接收 DQ/IQ/OQ 設(shè)計(jì)確認(rèn) /安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn) Validation 驗(yàn)證 設(shè)備清潔程序驗(yàn)證 技術(shù)變更 工藝驗(yàn)證 Change control 變更控制 驗(yàn)證總計(jì)劃 驗(yàn)證政策 變更管理 計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證 分析方法驗(yàn)證 驗(yàn)證 79 驗(yàn)證總計(jì)劃 ? 目的 ? 組織和責(zé)任 ? 定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校準(zhǔn) GMP 確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報(bào)告 最壞條件 計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證 ? 方案和報(bào)告 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報(bào)告 驗(yàn)證 /確認(rèn)清單的更新 ? 變更控制 驗(yàn)證總計(jì)劃的變更 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案的變更 工藝的變更 ? 工廠信息 概況 主要設(shè)計(jì)原則 建筑 ? 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單 ? 技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單 ? 工藝和過(guò)程必要性清單 ? 分析方法和確認(rèn)必要性清單 ? 清潔驗(yàn)證測(cè)試方法的驗(yàn)證清單 ? 計(jì)算機(jī) /IT系統(tǒng)的清單 ? 產(chǎn)品信息清單 ? 附錄 80 安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn) 校準(zhǔn) ? 校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期 ? 送外校準(zhǔn)儀器清單及周期 ? 內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期 SOPs ? 設(shè)備清潔 ? 設(shè)備操作 ? 設(shè)備維修保養(yǎng) ? 儀器及設(shè)備校準(zhǔn) SOPs 安裝確認(rèn) / 運(yùn)行確認(rèn) 公用工程設(shè)施 校準(zhǔn)設(shè)備 分析儀器 廠房 生產(chǎn)設(shè)備 ? 驗(yàn)證計(jì)劃 ? 報(bào)告書(shū) ? 校準(zhǔn)方法 ? 風(fēng)險(xiǎn)分析 ? 新設(shè)備的基本清潔報(bào)告 ? 人員培訓(xùn) ? 量器具表 ? 微生物測(cè)試報(bào)告 ? 設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點(diǎn)清單及周期 81 產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品的驗(yàn)證 ? 3批連續(xù)性生產(chǎn)批次 ? 正常生產(chǎn)批量 驗(yàn)證文件 ? 驗(yàn)證步驟清單 ? 驗(yàn)證計(jì)劃 ? 設(shè)備清單 ? 變更記錄 ? 相關(guān)文件清單 ? 主要工藝參數(shù) ? 取樣計(jì)劃 ? 驗(yàn)證報(bào)告 ?前瞻性驗(yàn)證 ? 同步驗(yàn)證 ? 回顧性驗(yàn)證 ? 再驗(yàn)證 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證報(bào)告 82 清潔驗(yàn)證 ? 同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 活性成分的殘留 ? 不同產(chǎn)品之間 ? 檢測(cè)接受范圍 ?驗(yàn)證計(jì)劃 ? 取樣點(diǎn)計(jì)劃 (化學(xué)和衛(wèi)生學(xué) ) ?目檢點(diǎn)清單 關(guān)注點(diǎn) ? 取樣計(jì)劃 ? 驗(yàn)證報(bào)告 文件 范圍 ? 清潔劑的殘留 ? 衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌 83 清潔驗(yàn)證通則 ? 清潔驗(yàn)證是 一貫地 生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個(gè)基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開(kāi)始 前設(shè)備表面的清潔度符合要求。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗(yàn) 證。 ? 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時(shí)間。一般來(lái)說(shuō)，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 ? 如果設(shè)備 /設(shè)備組是通過(guò)在線清潔，那么對(duì)每個(gè)不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是 ? 清潔 ? 干燥 ? 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。 88 接受標(biāo)準(zhǔn) （ 2） ? 微生物污染 ? 培養(yǎng)皿或擦拭試驗(yàn) 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過(guò)下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。 ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門(mén)氏菌 不能檢出 / 100ml 89 清潔驗(yàn)證 － 回收因子（ RF) ? 通過(guò)應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對(duì)于活性成 分和清潔劑污染水平的評(píng)估，即可確定污染物數(shù)量。 ? 回收因子的計(jì)算是污染物（活性成分）的實(shí)際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實(shí)際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測(cè)量出的活性成分的量 90 工藝的再驗(yàn)證 進(jìn)行再驗(yàn)證是為了維持或恢復(fù)工藝驗(yàn)證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。如果要求附加測(cè)試如氣流和層流監(jiān)測(cè)，單獨(dú)的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。（系統(tǒng)號(hào)： ） ? 容器清洗間 ，將原房間分為兩個(gè)區(qū)域（待清潔間 清潔間 ），從而進(jìn)行運(yùn)行驗(yàn)證和再驗(yàn)證