【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 行該試驗(yàn)：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期結(jié)束時(shí)。要保證最少做 4個(gè)點(diǎn)。 ?如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加 0至 24個(gè)月間的取樣點(diǎn)。如： 0, 6, 12, 18, 24月。 46 發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （ 1） 編號(hào) 變更 研究類型編號(hào) 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn) 1 生產(chǎn)地點(diǎn)的變更 － 相同設(shè)備（相同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則） 無(wú) 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) － 不同設(shè)備（不同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則） 1 2 2 生產(chǎn)工藝的變更 － 規(guī)模（因子 2） 1 2 － 規(guī)模（因子 ≤2 ） 無(wú) 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) － 工藝（如制粒、混合順序） 1 2 － 不同來(lái)源的藥物原料 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) － 不同來(lái)源的非活性成分（對(duì)溶出和崩解有影響） 1 2 － 原料的合成路線變更 研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 － 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑） 3 再加工的變更 1 2 4 包裝工藝的變更 無(wú) 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 47 發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （ 2） 5 成份的變更 － 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化 1 2* 相同活性成份，不同比例 1 2 － 增加或去除次要非活性成份（如色素） 1 （ + 光穩(wěn)定性） 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) （生產(chǎn)的最初 2批） － 防腐劑的變更 1 （ + 防腐劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)） 3 － 不同成份（如對(duì)體外的溶出有影響） 1 3 6 初級(jí)包裝的變更 固體口服制劑 － 相同材料、包裝規(guī)格的增減 無(wú) 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) * － 新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) （生產(chǎn)的最初 2批） － 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料 1 2 － 包材組成的變更（如更換塑料類型） 1 2 非口服制劑 － 相同材料，包裝規(guī)格的增減 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) * － 變更橡膠塞 1 2 － 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型） 1 2 － 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶） 1 2 * 同類或相關(guān)的批次可以使用 。 48 發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （ 3） 變更后的穩(wěn)定性研究類型 類型編號(hào) 存儲(chǔ)條件 批數(shù) 測(cè)試時(shí)間 需提交的最少數(shù)據(jù) 備注 1 40℃ / 75％ 1+原始類型 0, 1, 2, 3 月 3月 比較加速試驗(yàn)（至少是試生產(chǎn)的批量） 2 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 6月 進(jìn)行中穩(wěn)定性研究 （盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量） 3 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 12月 6月 4 25℃ / 60％ 3 0, 12, 24, 36, 60, 月 進(jìn)行中 生產(chǎn)批次 * 如已存在批準(zhǔn)的已知藥物的穩(wěn)定性資料， 2批即可 。 49 試驗(yàn)項(xiàng)目 ? 試驗(yàn)參數(shù) 試驗(yàn)應(yīng)包含那些在貯存條件變化時(shí)可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。試驗(yàn)參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。 物理 — 化學(xué)特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對(duì)濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） 含量（所有產(chǎn)品） 降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品） 防腐劑（如果有） 微生物限度：研究的開(kāi)始和末尾（所有產(chǎn)品） 50 穩(wěn)定性考察舉例 ： ? 達(dá)喜前三批（批號(hào)： 10319 13119 131193）的長(zhǎng)期確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(yàn) (Ongoing Stability)（ 穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)： 11 11 116） ? 變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從 Cerestar至 Roquette， 涉及到成品拜唐蘋(píng) 50mg的跟蹤穩(wěn)定性 (FUS) （ 穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)： 1000165） ? 出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應(yīng)商，涉及的加速試驗(yàn)（ AS） 及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)： 1000174（對(duì)比）、1000175） ? 力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗(yàn)（ AS）（ 穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)：1000184（對(duì)比）、 1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察 51 ? 生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī) ? 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序 ? 生產(chǎn)商審核程序 ? 從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書(shū)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 ? 生產(chǎn)商的變更管理要求 生產(chǎn)商管理 52 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (局令第 9號(hào) ) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的 購(gòu)入 、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。 第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從 符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn) ，并按規(guī)定入庫(kù)。 相關(guān)法規(guī)（ 1） 53 ? 《 藥品 GMP飛行檢查暫行規(guī)定》 (國(guó)食藥監(jiān)安 [2023]165號(hào) ) ? 《 全國(guó)藥品生產(chǎn)專項(xiàng)檢查實(shí)施方案》 (國(guó)食藥監(jiān)安 [2023]299號(hào) ) ? 《 整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案》 (國(guó)食藥監(jiān)辦 [2023]465號(hào) ) ? 《 整頓和規(guī)范“三品一械”市場(chǎng)秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)方案》京藥監(jiān)辦〔 2023〕 28號(hào) 加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)動(dòng)態(tài)監(jiān)督檢查。 各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品 GMP情況進(jìn)行全面檢查。通過(guò)跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點(diǎn)檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中 （ 4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計(jì)內(nèi)容、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員的組成及資格、實(shí)地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準(zhǔn)及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應(yīng)齊全、完整。 相關(guān)法規(guī)（ 2） 54 BAG GMP方針第 20號(hào) 生產(chǎn)商管理 ? 要求 ? 生產(chǎn)商評(píng)估 ? 生產(chǎn)商的批準(zhǔn) ? 生產(chǎn)商的控制 ? 生產(chǎn)商審核 拜耳集團(tuán)規(guī)定 55 拜耳公司建立了以下 5個(gè)與生產(chǎn)商管理相關(guān) SOPs ? 10010 變更管理 ? 10020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測(cè)試 ? 10069 可選擇的生產(chǎn)商的管理 ? 10070 生產(chǎn)商管理 ? 10075 外部分析報(bào)告書(shū)上結(jié)果轉(zhuǎn)移 ? 11002 生產(chǎn)商審核 拜耳公司規(guī)定 56 新生產(chǎn)商 變更申請(qǐng) 提供樣品 BHC進(jìn)行檢測(cè) 結(jié)果 BAG進(jìn)行檢測(cè) 調(diào)查表 初審 審核報(bào)告 審核報(bào)告給生產(chǎn)商 生產(chǎn)商給出反饋 第 2/3次審核 樣品進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試 試機(jī) 改進(jìn) 批準(zhǔn) OK Not OK Not OK OK Not OK OK OK Not OK Not OK Not OK OK Not OK OK Not OK 停止 Stop 停止 停止 如果過(guò)程中有否定項(xiàng)， 整個(gè)過(guò)程可以在任何 進(jìn)程停止。 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖 57 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關(guān)鍵物料 ? 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)車間 ? 生產(chǎn)設(shè)備 ? 檢驗(yàn)方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書(shū)面批準(zhǔn)才能實(shí)施變更！ 生產(chǎn)商的變更管理要求 58 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質(zhì)量保證和控制 5. 投訴的處理 生產(chǎn)商問(wèn)卷調(diào)查表 包材 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 質(zhì)量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設(shè)施 5. 生產(chǎn)和分析設(shè)備 6. 來(lái)料控制 7. 生產(chǎn)和中間過(guò)程控制 8. 包裝，標(biāo)識(shí) , 儲(chǔ)存和發(fā)貨 9. 成分的質(zhì)量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調(diào)查表附件 : 1. 公司營(yíng)業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊(cè)證 2. 組織結(jié)構(gòu)圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產(chǎn)工藝流程圖 5. 主要生產(chǎn)設(shè)備和 QC檢驗(yàn)設(shè)備清單 6. 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細(xì) 7. 成品檢驗(yàn)報(bào)告樣本 8. 與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析