【正文】 : 日期 : 最終判定 : ? 放行 ????? 拒收 QA 經(jīng)理 : 日期 : 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之質(zhì)量控制最終報告 75 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之年度回顧 超標(biāo)結(jié)果年度回顧報告 回顧日期 : 回顧人 : _____________ 從 至 OOS 編號 : 從 至 . 本年度 OOS 總數(shù) : ________ . 分析結(jié)果 : （如果需要可附加頁） 結(jié)論 : 簽名 : 日期 : 76 試劑和對照品的管理 ? 分類儲存 （物料安全數(shù)據(jù)單 MSDS） 固體試劑 液體試劑 ? 易燃易爆、強(qiáng)氧化性、還原性，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及不能混放的 ? 劇毒試劑及易制毒試劑單獨(dú)管理 ? 室溫、低溫 ? 普通、干燥器 ? 有效期管理 ? 配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄 77 測試的管理 Labeling Labeling 貼簽 Sampling request 請驗(yàn)單 Sampling 取樣 Chemical Test Microbial test 化學(xué)和微生物檢測 Release 放行 Production 生產(chǎn)使用 Complaints 投訴 Deviation Oos 偏差和超標(biāo)調(diào)查 Documents Procedures 文件和規(guī)程 Check 雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn) Reject 拒收 Destroy 銷毀 78 設(shè)備接受功能測試 技術(shù)接收 DQ/IQ/OQ 設(shè)計確認(rèn) /安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn) Validation 驗(yàn)證 設(shè)備清潔程序驗(yàn)證 技術(shù)變更 工藝驗(yàn)證 Change control 變更控制 驗(yàn)證總計劃 驗(yàn)證政策 變更管理 計算機(jī)程序驗(yàn)證 分析方法驗(yàn)證 驗(yàn)證 79 驗(yàn)證總計劃 ? 目的 ? 組織和責(zé)任 ? 定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校準(zhǔn) GMP 確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報告 最壞條件 計算機(jī)程序驗(yàn)證 ? 方案和報告 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報告 驗(yàn)證 /確認(rèn)清單的更新 ? 變更控制 驗(yàn)證總計劃的變更 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案的變更 工藝的變更 ? 工廠信息 概況 主要設(shè)計原則 建筑 ? 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單 ? 技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單 ? 工藝和過程必要性清單 ? 分析方法和確認(rèn)必要性清單 ? 清潔驗(yàn)證測試方法的驗(yàn)證清單 ? 計算機(jī) /IT系統(tǒng)的清單 ? 產(chǎn)品信息清單 ? 附錄 80 安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn) 校準(zhǔn) ? 校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期 ? 送外校準(zhǔn)儀器清單及周期 ? 內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期 SOPs ? 設(shè)備清潔 ? 設(shè)備操作 ? 設(shè)備維修保養(yǎng) ? 儀器及設(shè)備校準(zhǔn) SOPs 安裝確認(rèn) / 運(yùn)行確認(rèn) 公用工程設(shè)施 校準(zhǔn)設(shè)備 分析儀器 廠房 生產(chǎn)設(shè)備 ? 驗(yàn)證計劃 ? 報告書 ? 校準(zhǔn)方法 ? 風(fēng)險分析 ? 新設(shè)備的基本清潔報告 ? 人員培訓(xùn) ? 量器具表 ? 微生物測試報告 ? 設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點(diǎn)清單及周期 81 產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品的驗(yàn)證 ? 3批連續(xù)性生產(chǎn)批次 ? 正常生產(chǎn)批量 驗(yàn)證文件 ? 驗(yàn)證步驟清單 ? 驗(yàn)證計劃 ? 設(shè)備清單 ? 變更記錄 ? 相關(guān)文件清單 ? 主要工藝參數(shù) ? 取樣計劃 ? 驗(yàn)證報告 ?前瞻性驗(yàn)證 ? 同步驗(yàn)證 ? 回顧性驗(yàn)證 ? 再驗(yàn)證 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證報告 82 清潔驗(yàn)證 ? 同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 活性成分的殘留 ? 不同產(chǎn)品之間 ? 檢測接受范圍 ?驗(yàn)證計劃 ? 取樣點(diǎn)計劃 (化學(xué)和衛(wèi)生學(xué) ) ?目檢點(diǎn)清單 關(guān)注點(diǎn) ? 取樣計劃 ? 驗(yàn)證報告 文件 范圍 ? 清潔劑的殘留 ? 衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌 83 清潔驗(yàn)證通則 ? 清潔驗(yàn)證是 一貫地 生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始 前設(shè)備表面的清潔度符合要求。 ? 回收因子的計算是污染物（活性成分）的實(shí)際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實(shí)際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測量出的活性成分的量 90 工藝的再驗(yàn)證 進(jìn)行再驗(yàn)證是為了維持或恢復(fù)工藝驗(yàn)證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。 88 接受標(biāo)準(zhǔn) （ 2） ? 微生物污染 ? 培養(yǎng)皿或擦拭試驗(yàn) 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。 ? 超標(biāo)結(jié)果：是指超過檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的有效的報告值。 ? 試驗(yàn)間隔 ?至少每年應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn)：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期結(jié)束時。 ? 試驗(yàn)間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 43 長期穩(wěn)定性確認(rèn)研究 ? 批的選擇 新產(chǎn)品在市場的投放－ 大批量生產(chǎn)的前 3批，可在獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號前開始，也可在其后開始。 ? 每個偏差報告的 “完成日期” 應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。 工作經(jīng)驗(yàn)： 13年 葛蘭素制藥（重慶）， 4年， QA 經(jīng)理 武田制藥（天津）， 1年， QA 經(jīng)理 1998年至今 , 拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA QC高級經(jīng)理 2 拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng) ? 原則 質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品 一貫地 符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動的總和。 中國 GMP (1998) 第 3章 , 第 26款 : ?倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。C? 2186。 48 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 3） 變更后的穩(wěn)定性研究類型 類型編號 存儲條件 批數(shù) 測試時間 需提交的最少數(shù)據(jù) 備注 1 40℃ / 75％ 1+原始類型 0, 1, 2, 3 月 3月 比較加速試驗(yàn)（至少是試生產(chǎn)的批量） 2 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 6月 進(jìn)行中穩(wěn)定性研究 （盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量） 3 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 12月 6月 4 25℃ / 60％ 3 0, 12, 24, 36, 60, 月 進(jìn)行中 生產(chǎn)批次 * 如已存在批準(zhǔn)的已知藥物的穩(wěn)定性資料， 2批即可 。 ? 對已驗(yàn)證的清潔程序的變更要進(jìn)行控制。 ? 有關(guān)工藝設(shè)備變更 ? 引進(jìn)新設(shè)備 ? 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更 ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 ? 重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導(dǎo)致對驗(yàn)證過的狀態(tài)的懷疑 ? 周期性再驗(yàn)證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗(yàn)證 ? 技術(shù)無變更 ? 工藝無變更 ? 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無變更 ? 無重復(fù)產(chǎn)品質(zhì)量問題 至少每 5年對驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行評估，并有文件記錄！ 91 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 1） ? 房間 ? 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 ? 長期關(guān)閉 ? 根據(jù)分析測試結(jié)果，對驗(yàn)證過的狀態(tài)有疑問 ? 應(yīng)定期進(jìn)行潔凈室驗(yàn)證，具體如下： 潔凈區(qū)級別 再驗(yàn)證間隔 D 每 3年 E 每 5年 日常監(jiān)測結(jié)果的年度回顧報告可視為再驗(yàn)證。最大污 染將不超過 10ppm（ 百萬分之一） ? 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過 100ppm。 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖 57 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關(guān)鍵物料 ? 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)車間 ? 生產(chǎn)設(shè)備 ? 檢驗(yàn)方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書面批準(zhǔn)才能實(shí)施變更！ 生產(chǎn)商的變更管理要求 58 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質(zhì)量保證和控制 5. 投訴的處理 生產(chǎn)商問卷調(diào)查表 包材 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 質(zhì)量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設(shè)施 5. 生產(chǎn)和分析設(shè)備 6. 來料控制 7. 生產(chǎn)和中間過程控制 8. 包裝，標(biāo)識 , 儲存和發(fā)貨 9. 成分的質(zhì)量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調(diào)查表附件 : 1. 公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證 2. 組織結(jié)構(gòu)圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產(chǎn)工藝流程圖 5. 主要生產(chǎn)設(shè)備和 QC檢驗(yàn)設(shè)備清單 6. 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細(xì) 7. 成品檢驗(yàn)報告樣本 8. 與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細(xì) 59 現(xiàn)場審核 No t O K OK