【正文】 2 拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng) ? 原則 質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品 一貫地 符合其質(zhì)量要求為目標的一系列活動的總和。 根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責！ ? 變更管理部 ? 項目管理部 4 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 GMP體系 ? 中國 GMP規(guī)定 ? 拜耳全球 GMP 手冊、政策及指南 ? 國際通用藥典的有關(guān)要求 ? 日本 GMP ? 澳大利亞 TGA GMP 5 ? 第一章 : 通則 ? 第二章 : 人員 ? 第三章 : 廠房 ? 第四章 : 設(shè)備 ? 第五章 : 清潔與衛(wèi)生 ? 第六章 : 原料、輔料和包裝材料 ? 第七章 : 生產(chǎn)管理 ? 第八章 : 包裝和標簽 ? 第九章 : 文件管理 ? 第十章 : 質(zhì)量管理 ? 第十一章 : 自檢 ? 第十二章 : 銷售記錄 ? 第十三章 : 投訴和藥物不良反應報告 標準操作規(guī)程 (SOP)結(jié)構(gòu) 441 SOPs SOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準 (1992版 ) 6 GMP 文件結(jié)構(gòu) ? 標準操作規(guī)程 ? 一般文件 ： 與產(chǎn)品無關(guān) ? 驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件 ? 工廠基本介紹 ? 專用文件 ： 與產(chǎn)品有關(guān) ? 產(chǎn)品生產(chǎn)標準及批生產(chǎn)記錄母件 ? 產(chǎn)品、物料質(zhì)量標準和分析方法 ? 政府注冊文件 ? 產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件 7 GMP記錄 ? 驗證記錄 ? 批生產(chǎn)記錄 ? 批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄 ? 員工培訓記錄 ? 設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準 ? 變更申請、批準記錄 ? 環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié) ? 穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié) ? 產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié) ? 顧客投訴記錄 ? 清潔記錄 ? 留樣記錄 ? 生產(chǎn)商考察及審查記錄 8 產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧 目的 ? 確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢 ? 必要時采取措施 ? 可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證 ? 12個月生產(chǎn)的所有批次的清單 ? IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等） ? 偏差報告（原因 /解釋、技術(shù)評估、措施、決定） ? 變更 ? 拒收和返工（原因、措施和決定） ? 檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估 ? 超標結(jié)果的調(diào)查（ OoS） ? 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（ FUS, AS, Long Term) ? 技術(shù)投訴 ? 質(zhì)量標準和檢驗程序的正確性 ? 結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預防性措施（ CAPA) 內(nèi)容 生產(chǎn)部 質(zhì)量部 9 目的 對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是 GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤 。 ? 所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。 ? QA經(jīng)理須在完成的差異報告上 簽字確認 ，表示確認相應措施已經(jīng) 落實 。 中國 GMP (1998) 第 3章 , 第 26款 : ?倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。 長期確認穩(wěn)定性研究 On going Stabil ity 對首次投放市場的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗，已確定產(chǎn)品的初期穩(wěn)定性。 穩(wěn)定性研究 42 長期穩(wěn)定性研究 ? 批的選擇 ? 在中國注冊的新產(chǎn)品－ 前 3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的 ? 變更要求 ? 貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。 ? 貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。C? 2186。 ? 0,1,2,3,6月，用于官方注冊。 ? 貯存條件 ?由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 : 25186。要保證最少做 4個點。 48 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 3） 變更后的穩(wěn)定性研究類型 類型編號 存儲條件 批數(shù) 測試時間 需提交的最少數(shù)據(jù) 備注 1 40℃ / 75％ 1+原始類型 0, 1, 2, 3 月 3月 比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量） 2 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 6月 進行中穩(wěn)定性研究 （盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量） 3 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 12月 6月 4 25℃ / 60％ 3 0, 12, 24, 36, 60, 月 進行中 生產(chǎn)批次 * 如已存在批準的已知藥物的穩(wěn)定性資料， 2批即可 。 第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它 有關(guān)標準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中 （ 4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應齊全、完整?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。 ? 對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。 85 參考產(chǎn)品的定義 ? 從經(jīng)驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定 為參考產(chǎn)品。 86 驗證循環(huán)數(shù) ? 活性成分的化學分析 ? 參考產(chǎn)品： 3個循環(huán) ? 每一個附加的活性成分 1個循環(huán) ? 清潔劑的化學分析 在參考產(chǎn)品的清潔驗證期間，對 每一設(shè)備組 執(zhí)行 3個循環(huán)驗證（與產(chǎn)品無關(guān)） ? 微生物分析 共進行 3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應立即進行，另一個循環(huán)在清潔后 閑置 72小時后進行（與產(chǎn)品無關(guān)） 87 接受標準 （ 1） ? 肉眼檢查 沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 此外，下面的限度決不能超過 ? 細菌總數(shù)： ? 50 cfu / 25cm2 (D級潔凈區(qū)）（ cfu =菌落形成單位） ? 100 cfu / 25cm2 (E級潔凈區(qū)） ? 酵母菌和霉菌 ? 10 cfu / 25cm2 ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 25cm2 ? 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。 ? 有關(guān)工藝設(shè)備變更 ? 引進新設(shè)備 ? 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標準的變更 ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 ? 重復出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導致對驗證過的狀態(tài)的懷疑 ? 周期性再驗證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗證 ? 技術(shù)無變更 ? 工藝無變更 ? 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無變更 ? 無重復產(chǎn)品質(zhì)量問題 至少每 5年對驗證狀態(tài)進行評估，并有文件記錄！ 91 房間、設(shè)施的再驗證（ 1） ? 房間 ? 當系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 ? 長期關(guān)閉 ? 根據(jù)分析測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 應定期進行潔凈室驗證，具體如下： 潔凈區(qū)級別 再驗證間隔 D 每 3年 E 每 5年 日常監(jiān)測結(jié)果的年度回顧報告可視為再驗證。（系統(tǒng)號： ） 95 96 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 ? 如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗證 92 房間、設(shè)施的再驗證（ 2） ? 壓縮空氣 ? 當系統(tǒng)變更或維修時會對制備或分配的物料的質(zhì)量有影響 ? 根據(jù)測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 再驗證周期如下： o 供應物料的系統(tǒng)或供應的物料與產(chǎn)品有接觸或供應物料的系統(tǒng)或供應的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面 —— 每 5年進行一次再驗證 o 如果日常監(jiān)測結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗證 o 其他供應和處理系統(tǒng) —— 無要求 ? 純化水系統(tǒng) ? 當技術(shù)變更對關(guān)鍵參數(shù)有影響 ? 系統(tǒng)維修時對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質(zhì)量有影響 ? 使用的工藝或原料變更時對水的質(zhì)量有影響 ? 因有質(zhì)量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗證的狀態(tài)表示懷疑 ? 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗證周期為 3年 93 房間、設(shè)施的再驗證（ 3） ? 生產(chǎn)設(shè)備 每 3年至 5年 ? 實驗室儀器、設(shè)備 ? 周期性校準及儀器功能測試：每 1～ 12月 ? 濕熱、干熱滅菌鍋：每年 ? 其他儀器、設(shè)備：每 5年 94 驗證實例 ： ? 一期擴建項目投入使用前，對新的生產(chǎn)區(qū)走廊、辦公室、初級包裝間（ CCE） 及次級包裝間（ CCF） 的運行驗證（系統(tǒng)號： 、 、 、 ） ? 在保持 15rpm的情況下，將壓片前的混合時間從 15秒增至 1分鐘，即重復批量為60250kg生產(chǎn)過程 3個循環(huán)完成（系統(tǒng)號： ） ? 實驗室純水系統(tǒng)更換反滲透柱，對其產(chǎn)水水質(zhì)、回水水質(zhì)及代表性使用點水質(zhì)的驗證。 ? 依據(jù)被檢測的成分、表面（材料、粗糙程度 )的類型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留 量。最大污 染將不超過 10ppm（ 百萬分之一） ? 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過 100ppm。 ? 每一設(shè)備類型或設(shè)備組應指定一種參考產(chǎn)品。 ? 在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同： ? 產(chǎn)品變更 ? 處方變更 ? 劑量變更 ? 在如下情況下清潔程序需要被評