【正文】 估： ? 在同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 在安裝、維護(hù)和修理設(shè)備前、后 84 清潔及清潔程序的一般要求 ? 通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； ? 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無(wú)殘留的水； ? 無(wú)論在哪，設(shè)備在儲(chǔ)存前應(yīng)干燥； ? 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認(rèn)真按照已建立的并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的操作方法進(jìn)行清潔； ? 操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過(guò)程差異最??； ? 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 ? 變更產(chǎn)品（不同的藥品） ? 配方變更（活性成分不變，輔料不同） ? 強(qiáng)度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） ? 同一產(chǎn)品不同批號(hào)間的清潔 ? 設(shè)備安裝，維護(hù)和維修前、后的清潔 ? 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 ? 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時(shí)間。 ? 一旦發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒?yàn)室主管報(bào)告 ,由實(shí)驗(yàn)室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施 ? 開(kāi)始 OoS調(diào)查 ?? 70 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查之取樣錯(cuò)誤調(diào)查 不正常的樣品，包括器皿和標(biāo)簽 ? 是 ? 否 不正常的樣品制備，樣品不均勻 ? 是 ? 否 樣品在實(shí)驗(yàn)室的儲(chǔ)存不正確 ? 是 ? 否 被此錯(cuò)誤影響的其他批次產(chǎn)品： 備注： 第一個(gè)操作者： 第二個(gè)操作者： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 71 生產(chǎn)信息 系列號(hào)： 如果無(wú)關(guān)，以下不填。 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖 57 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關(guān)鍵物料 ? 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)車(chē)間 ? 生產(chǎn)設(shè)備 ? 檢驗(yàn)方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書(shū)面批準(zhǔn)才能實(shí)施變更！ 生產(chǎn)商的變更管理要求 58 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質(zhì)量保證和控制 5. 投訴的處理 生產(chǎn)商問(wèn)卷調(diào)查表 包材 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 質(zhì)量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設(shè)施 5. 生產(chǎn)和分析設(shè)備 6. 來(lái)料控制 7. 生產(chǎn)和中間過(guò)程控制 8. 包裝，標(biāo)識(shí) , 儲(chǔ)存和發(fā)貨 9. 成分的質(zhì)量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調(diào)查表附件 : 1. 公司營(yíng)業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊(cè)證 2. 組織結(jié)構(gòu)圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產(chǎn)工藝流程圖 5. 主要生產(chǎn)設(shè)備和 QC檢驗(yàn)設(shè)備清單 6. 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細(xì) 7. 成品檢驗(yàn)報(bào)告樣本 8. 與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細(xì) 59 現(xiàn)場(chǎng)審核 No t O K OK 存檔 6 周內(nèi)完成書(shū)面報(bào)告 新 生產(chǎn)商 現(xiàn)有 生產(chǎn)商 調(diào)查表 生產(chǎn)商 審核年度計(jì)劃 .. 停止 成立審核組 審核日程 提交給主管 報(bào)告復(fù)印件至 QA存檔 原始報(bào)告發(fā)放給 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 在 4 周內(nèi)給出反饋 生產(chǎn)商審核程序流程圖 60 1. 國(guó)際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 : * 批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)告已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程 從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書(shū)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 2. 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準(zhǔn)為合格生產(chǎn)商已 5年 * 2年無(wú) 1批拒收發(fā)生 * 2年無(wú)嚴(yán)重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)告已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程 3. 其他要求 * 拜耳公司注冊(cè)檢測(cè)方法與生產(chǎn)商采納的歐洲 /美國(guó) /英國(guó) /日本藥典相同 * 每年至少 1批進(jìn)行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在偏差 ,需對(duì)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行再次評(píng)估 * 可進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每 2年進(jìn)行回顧 61 ? 協(xié)議通則 ? 協(xié)議內(nèi)容 ? 變更管理 ? 原輔料及包裝材料 ? 制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄 ? 質(zhì)量控制及報(bào)告 質(zhì)量協(xié)議及采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)（ 1） ? 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括 ? 文件、差異及留樣 ? 貯存及運(yùn)輸條件 ? 委托第三方加工 ? 藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章 ? 罰則 ? 協(xié)議 ? 附錄 a. 聯(lián)系人及責(zé)任人 b. 協(xié)議中的產(chǎn)品目錄 c. 雙方質(zhì)量責(zé)任 d. 委托第三方加工 62 ? 雙方批準(zhǔn)人日期 ? 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 生產(chǎn)商名稱及廠址 ? 檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) ? 包裝材料及包裝規(guī)格 ? 物料的標(biāo)簽 ? 運(yùn)輸?shù)耐斜P(pán)要求 ? 最少剩余有效期 ? 變更管理 質(zhì)量協(xié)議及采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)（ 2） ? 輔料、包裝材料 63 QC的管理系統(tǒng) ? 人員的管理 ? 儀器設(shè)備的管理 ? 文件的管理 ? 試劑的管理 ? 檢測(cè)的管理 64 人員的管理 ?人員的資質(zhì) ?工作職責(zé)的描述 ?人員的培訓(xùn) ?人員的安全管理 65 儀器設(shè)備的管理 ? 儀器設(shè)備的采購(gòu) ? 以滿足檢測(cè)要求為前提 ? 儀器日志的建立（ logbook） ? 儀器的安裝驗(yàn)證及功能測(cè)試 ? 方案 ? 報(bào)告 ? 儀器的操作方法及人員培訓(xùn) ? 操作方法 SOP ? 儀器校驗(yàn)或性能測(cè)試的 SOP ? 人員的培訓(xùn)及記錄 ? 儀器的維護(hù)及記錄 ? 儀器的周期性驗(yàn)證及再驗(yàn)證 66 文件的管理 ? 文件的種類(lèi) SOP， 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 技術(shù)注冊(cè)文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)規(guī)程） 原始記錄及報(bào)告 ? 文件的培訓(xùn)及記錄 ? 原始數(shù)據(jù)的管理 實(shí)時(shí)填寫(xiě) 檢查復(fù)核批準(zhǔn) 存檔 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查 67 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的定義 ? 適用于被測(cè)產(chǎn)品超出檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的以下所有情況：放行實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)包括常溫穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) ? 適用于對(duì)下列物料的定性、定量分析： ? 醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） ? 原料和賦形劑 ? 中間體 ? 藥物活性組分 (APIs) ? 初級(jí)和次級(jí)包裝材料 ?不包括：與質(zhì)量評(píng)估無(wú)直接關(guān)系的檢查 ?有法定方法時(shí)，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定 68 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的相關(guān)定義 ? 實(shí)驗(yàn)值：指單個(gè)檢驗(yàn)值，經(jīng)過(guò)計(jì)算 (如平均 ) 可得到報(bào)告值 ? 報(bào)告值 :（等同于實(shí)驗(yàn)結(jié)果）是指可以與檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)比較的用于最終報(bào)告的分析結(jié)果。 相關(guān)法規(guī)（ 1） 53 ? 《 藥品 GMP飛行檢查暫行規(guī)定》 (國(guó)食藥監(jiān)安 [2023]165號(hào) ) ? 《 全國(guó)藥品生產(chǎn)專(zhuān)項(xiàng)檢查實(shí)施方案》 (國(guó)食藥監(jiān)安 [2023]299號(hào) ) ? 《 整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案》 (國(guó)食藥監(jiān)辦 [2023]465號(hào) ) ? 《 整頓和規(guī)范“三品一械”市場(chǎng)秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)方案》京藥監(jiān)辦〔 2023〕 28號(hào) 加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)動(dòng)態(tài)監(jiān)督檢查。試驗(yàn)參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。如： 0, 6, 12, 18, 24月。C, 60%RH ? 5%RH ?如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷(xiāo)售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。 ? 用于在中國(guó) SFDA注冊(cè)的，試生產(chǎn)的前 3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。C ? 2186。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷(xiāo)售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件 。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷(xiāo)售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn) 貯存條件。 強(qiáng)迫性穩(wěn)定性研究 S tre s s te sting 通過(guò)嚴(yán)格條件下（ 40 176。 GMP要求 : 20 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 3） 中國(guó) GMP 1998 第 3章 : 廠房與設(shè)施 廠房 : 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間 ) 設(shè)施 : 設(shè)計(jì)和安裝防止昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施 充足的照明 空氣凈化 壓差 溫度和濕度 水池和地漏 人員及物料出入 防塵和捕塵設(shè)施 與產(chǎn)品直接接觸的空氣 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)保持清潔和干燥 稱量室和配料室 檢驗(yàn)室和留樣室 儀器專(zhuān)用室 特殊要求 潔凈區(qū)的要求 一般要求 21 在 BHC藥廠監(jiān)測(cè)什么 ? 生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F) 庫(kù)房 微生物實(shí)驗(yàn)室 取樣間 試劑庫(kù) 純化水系統(tǒng) 自來(lái)水 壓縮空氣系統(tǒng) 人員 壓差 溫度 相對(duì)濕度 塵埃粒子數(shù) 微生物 (空氣 , 表面 , 壓縮空氣 , 水池 地漏 ) 物理化學(xué)檢測(cè) 層流裝置 – 風(fēng)速 體檢 (SOP2003, ) 22 微生物監(jiān)測(cè)的行動(dòng)限度 (Action Limit) 定義 : ? 微生物超過(guò)一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴(yán)者） ? 必須采取糾正措施 取樣點(diǎn)及周?chē)h(huán)境的直觀檢查 清潔取樣點(diǎn)及周?chē)h(huán)境 特定的改正措施 當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出行動(dòng)限度時(shí) : ? 立即 報(bào)告廠長(zhǎng)，生產(chǎn)部經(jīng)理 ， 工程部經(jīng)理和 QA 經(jīng)理，并填寫(xiě)差異報(bào)告 ? “即時(shí)改正措施” ? 2個(gè)工作日內(nèi)重新取樣 ? 連續(xù) 3個(gè)工作日內(nèi)取樣 3次 ? 調(diào)查所有可能受影響的批次 ? 后續(xù)措施 23 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit）（ 1） 定義 : ? 低于行動(dòng)限度 ? 表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差 低于報(bào)警限度：不必采取其它措施 高于報(bào)警限度：重復(fù)取樣 連續(xù) 3次高于：按超出