【正文】 185）及跟蹤穩(wěn)定性考察 51 ? 生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī) ? 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序 ? 生產(chǎn)商審核程序 ? 從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 ? 生產(chǎn)商的變更管理要求 生產(chǎn)商管理 52 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (局令第 9號(hào) ) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的 購(gòu)入 、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 46 發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （ 1） 編號(hào) 變更 研究類型編號(hào) 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn) 1 生產(chǎn)地點(diǎn)的變更 － 相同設(shè)備（相同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) － 不同設(shè)備（不同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則） 1 2 2 生產(chǎn)工藝的變更 － 規(guī)模（因子 2） 1 2 － 規(guī)模（因子 ≤2 ） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) － 工藝（如制粒、混合順序） 1 2 － 不同來源的藥物原料 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) － 不同來源的非活性成分（對(duì)溶出和崩解有影響） 1 2 － 原料的合成路線變更 研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 － 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑） 3 再加工的變更 1 2 4 包裝工藝的變更 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 47 發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （ 2） 5 成份的變更 － 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化 1 2* 相同活性成份，不同比例 1 2 － 增加或去除次要非活性成份（如色素） 1 （ + 光穩(wěn)定性） 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) （生產(chǎn)的最初 2批） － 防腐劑的變更 1 （ + 防腐劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)） 3 － 不同成份（如對(duì)體外的溶出有影響） 1 3 6 初級(jí)包裝的變更 固體口服制劑 － 相同材料、包裝規(guī)格的增減 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) * － 新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) （生產(chǎn)的最初 2批） － 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料 1 2 － 包材組成的變更（如更換塑料類型） 1 2 非口服制劑 － 相同材料，包裝規(guī)格的增減 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) * － 變更橡膠塞 1 2 － 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型） 1 2 － 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶） 1 2 * 同類或相關(guān)的批次可以使用 。 ? 試驗(yàn)間隔 ?至少每年應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn)：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期結(jié)束時(shí)。 ? 變更要求 45 跟蹤穩(wěn)定性研究 (FUS) ? 批的選擇 ? 單一規(guī)格產(chǎn)品 每年一批 ； 如果批次 ≥100 ，則每年兩批 發(fā)生變更或差異時(shí) ?多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品 每個(gè)規(guī)格至少一批 如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個(gè)規(guī)格來做。C, 65%RH ? 5%RH ? 試驗(yàn)間隔 ? 至少 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)： 0, 1， 2， 3月，用于批準(zhǔn)變更時(shí)內(nèi)部決定的依據(jù)。 ? 試驗(yàn)間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個(gè)月 44 加速穩(wěn)定性研究 (AS) ? 貯存條件 ? 在中國(guó)常規(guī)貯存條件為 : 40186。 ? 試驗(yàn)間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個(gè)月 43 長(zhǎng)期穩(wěn)定性確認(rèn)研究 ? 批的選擇 新產(chǎn)品在市場(chǎng)的投放－ 大批量生產(chǎn)的前 3批，可在獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)前開始，也可在其后開始。 C ）的穩(wěn)定性試驗(yàn)，來確定產(chǎn)品的降解方式。 變更管理 目的 33 上市 ? 新產(chǎn)品 ? 新的包裝規(guī)格 ? 新規(guī)格（含量） 撤銷 ? 產(chǎn)品 ? 特定的包裝規(guī)格 ? 特定的規(guī)格（含量） 其它 ? … … 變更所涉及到的范圍 34 其它 ? 產(chǎn)品外觀 ? 產(chǎn)品的成份組成 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /有效期 ? 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程 ? 取樣、分析檢測(cè)方法 /放行程序 ? 初級(jí)包裝材料 ? 成品、半成品、原輔料和初級(jí)、次級(jí)包裝材料生產(chǎn)商的變更 ? 包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更 ? 其它在政府注冊(cè)、備案的技術(shù)文件的變更 ? 技術(shù)變更 35 ? 變更管理協(xié)調(diào)員 變更后續(xù)行動(dòng)的執(zhí)行 ? 行動(dòng)列表上變更行動(dòng)的執(zhí)行人 ? 變更行動(dòng)的執(zhí)行人 ? 申請(qǐng)者 變更的發(fā)起 變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動(dòng)的跟蹤 變更行動(dòng)的反饋 變更可能涉及到的部門 ? 公司中各個(gè)部門 變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé) 36 提交變更申請(qǐng) 給出變更申請(qǐng)編號(hào) 發(fā)放變更申請(qǐng)表給相關(guān)部門 相關(guān)部門給出各部門的反饋信息 變更申請(qǐng)是否批準(zhǔn) 準(zhǔn)備變更行動(dòng)列表 行動(dòng)的落實(shí) 變更的完成 變更全過程的批準(zhǔn) 變更全過程完成的反饋 變更執(zhí)行情況的跟蹤 變更程序的流程 37 將變更申請(qǐng)表提交給變更管理協(xié)調(diào)員 申請(qǐng)者 發(fā)放變更申請(qǐng)編號(hào) 變更管理協(xié)調(diào)員 發(fā)放變更申請(qǐng)表給相關(guān)部門 變更管理協(xié)調(diào)員 將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員 與變更有關(guān)的部門 給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動(dòng) 與變更有關(guān)的部門 提出變更申請(qǐng) 申請(qǐng)者 發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請(qǐng) +行動(dòng)列表 變更管理協(xié)調(diào)員 基本信息 + 批準(zhǔn) + 行動(dòng)列表 變更管理協(xié)調(diào)員 執(zhí)行變更 相關(guān)部門 根據(jù)行動(dòng)列表跟蹤變更執(zhí)行情況 變更管理協(xié)調(diào)員 變更行動(dòng)完成 通知相關(guān)部門行動(dòng)已經(jīng)完成 變更管理協(xié)調(diào)員 最終批準(zhǔn) QA 經(jīng)理 變更生效的反饋 相關(guān)部門 批準(zhǔn) 是 不批準(zhǔn) 否 變更程序管理流程圖 38 實(shí)現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動(dòng)： ? 驗(yàn)證 ? 穩(wěn)定性研究 ? 修改 SOP或相關(guān)文件 ? 員工培訓(xùn)等 舉例： 對(duì)于初級(jí)包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動(dòng)有： 變更批準(zhǔn)前的行動(dòng) 39 職責(zé)： 范圍：機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變 ? 變更的發(fā)起 工程部及 機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門 ? 變更執(zhí)行 工程部 ? 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門 任務(wù)或措施： ? 再確認(rèn) ? 再驗(yàn)證 ? 校準(zhǔn) ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 技術(shù)變更 40 變更管理實(shí)例 ? 變更尼膜同素片的 IPC硬度 ——從 70~120N 變更至 90~140N（變更號(hào)：（ 04 ） 028） ? 對(duì)拜新同 30mg進(jìn)口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號(hào)：（ 05 ） 001） ? 變更散力痛 10片 /盒的注冊(cè)證 ——從上海羅氏變更至拜耳（變更號(hào)：（ 05） 010） ? 多吉美在中國(guó)的上市（變更號(hào)：（ 06 ） 005） ? 變更有效期的計(jì)算方法（變更號(hào)：（ 06 ） 012） ? 根據(jù) 24號(hào)令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計(jì)（變更號(hào)：（ 06 ） 023） ? 按照總部 CCDS15的要求更改拜新同片（當(dāng)?shù)胤盅b）的說明書（變更號(hào)：（ 06 ） 120） 41 穩(wěn)定性研究的類型 穩(wěn)定性研究類型 目的 長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究Lo ng ter m s ta bi li ty 通過時(shí)間點(diǎn)的真實(shí)數(shù)值來定義新產(chǎn)品的有效期 加速穩(wěn)定性研究 A c c el er at e s ta bi li ty 為推算產(chǎn)品有效期，短期偏差及穩(wěn)定性對(duì)比提供數(shù)據(jù)支持。 19 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 2） 中國(guó) GMP (1998) 第 3章 , 第 15款和附錄 : ?潔凈室 (區(qū) )內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng) 定期監(jiān)測(cè) ，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。 ? 每個(gè)偏差報(bào)告的 “完成日期” 應(yīng)在偏差報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄。 11 當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時(shí)，必須立即報(bào)告并作相應(yīng)記錄 （ 1） 批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是 IPC試驗(yàn)失?。? （ 2） SOP的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、 IPC設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常 （ 3） 重大事件 （ 4） 監(jiān)測(cè)報(bào)告 ? 在批產(chǎn)品放行之前，差異報(bào)告必須得到審批。 ? 基礎(chǔ) ? 中華人民共和國(guó)《藥品管理法》 ? 中華人民共和國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 ? 《中華人民共和國(guó)藥典》 ? BHC AG生命科學(xué) GMP手冊(cè)、方針、指南 ? 《歐洲藥典》 ? 當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時(shí)，相關(guān)國(guó)家的規(guī)定，如日本 GMP及澳大利亞 TGA GMP 3 質(zhì)量保證管理職責(zé) ? 工廠廠長(zhǎng) ? 質(zhì)量控制部經(jīng)理 ? 生產(chǎn)部經(jīng)理 ? 工程部經(jīng)理 ? 物流部經(jīng)理 ? 采購(gòu)部經(jīng)理 ? 行政、后勤部負(fù)責(zé)人 ? GMP部經(jīng)理 生產(chǎn)、包裝藥品及對(duì)藥品進(jìn)行理化、微生物的控制，對(duì)生產(chǎn)及試驗(yàn)設(shè)備包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝維護(hù)及對(duì)藥品質(zhì)量有影響的因素進(jìn)行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。 學(xué)歷： 1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位 164。 工作經(jīng)驗(yàn)： 13年 葛蘭素制藥（重慶）， 4年， QA 經(jīng)理 武田制藥（天津）， 1年， QA 經(jīng)理 1998年至今 , 拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA QC高級(jí)經(jīng)理