【正文】 實(shí)例 . 總 數(shù) 有關(guān)物 質(zhì) HPLC梯度洗脫原料 藥 27 27 12制 劑 42 36 17頭孢菌素的有關(guān)物質(zhì)檢查 總 數(shù) 有關(guān)物 質(zhì) HPLC梯度洗脫 原料 藥 20 20 11 制 劑 28 23 15 碳青霉烯與單環(huán) β 內(nèi) 酰 胺 類 有關(guān)物 質(zhì)檢查 總 數(shù) 有關(guān)物 質(zhì) HPLC梯度洗脫 原料 藥 2 2 1 制 劑 2 2 1青霉素類與酶 抑制劑 有關(guān)物 質(zhì)檢查方法之三 . 采用 多種手段 進(jìn)行雜質(zhì)種類和含量的比較由雜質(zhì)多樣性復(fù)雜性和方法局限性所決定 單一方法不能滿足多個(gè)雜質(zhì)的檢測(cè)時(shí)，可采用兩種或兩種以上的方法互為補(bǔ)充，控制雜質(zhì)– 同一方法采用不同的測(cè)試條件 如 :正相 HPLC、反相 HPLC、不同流動(dòng)相的反相HPLC等–分離技術(shù)與檢測(cè)手段聯(lián)用 HPLC、 GC、 LCMS、 GC如 :新增離子色譜法，核磁共振波譜法、拉曼光譜法等 CDE電子刊物 《 抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求 》 建議采用 LC/MS、 二極管陣列監(jiān)測(cè)器 ，以及在研品與研究對(duì)照產(chǎn)品 混合進(jìn)樣 等 多種方法 從不同側(cè)面綜合判斷，并以列表方式全面反映研究結(jié)果，綜合分析二者所含雜質(zhì)種類和含量的差異，進(jìn)而評(píng)價(jià)其質(zhì)量的差異。CDE“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) ”論文 —中國(guó)藥典、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 等:已知雜質(zhì)：奧美拉唑磺?；铮?氧化產(chǎn)物 ）等分析方法： HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)為 280nm，規(guī)定奧美拉唑峰與奧美拉唑磺?；锓宓姆蛛x度實(shí)例實(shí)例 : 注射用奧美拉唑鈉注射用奧美拉唑鈉方法補(bǔ)充： 歐洲藥典、英國(guó)藥典收載的 TLC法 －－奧美拉唑的 還原產(chǎn)物2022版 CP生化藥實(shí)例 . 肝素鈉采用 分離效能更高的 離子色譜法色譜條件：? AS11戴安陰離子分析柱， 2502AG11戴安陰離子保護(hù)柱， 502流動(dòng)相 A： %? NaH2PO4/14%? 梯度洗脫? 流速： 202nm取樣品，制成 20? 肝素鈉粗產(chǎn)品中多硫酸軟骨素的測(cè)定樣品前處理：稱取樣品 ，加水 mL乙腈，混勻后，于冰箱中沉降 10rpm高速離心機(jī)離心 10min，取上層清液 4mL，定容后的液體過 RP柱，濾液上機(jī)分析。－ （ 1）首選 原研產(chǎn)品 ，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用原研進(jìn)口品；（ 2）如果無法獲得原研產(chǎn)品或者原研進(jìn)口產(chǎn)品，可以采用 ICH成員國(guó)的上市產(chǎn)品 ，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品。（ 3）如果國(guó)內(nèi)企業(yè)采用 上述產(chǎn)地的無菌原料，進(jìn)行分裝的無菌粉針 ，也可采用該企業(yè)產(chǎn)品作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品。 （ 5）如果該仿制藥品未在上述 ICH成員國(guó)上市，即企業(yè)無法獲得符合上述要求的國(guó)外樣品、進(jìn)口樣品或者國(guó)產(chǎn)樣品時(shí)，則建議充分考慮立題合理性的前提下，按照新藥的雜質(zhì)研究的技術(shù)要求，采用 多家國(guó)內(nèi)上市制劑 ，進(jìn)行深入的雜質(zhì)研究和控制，新報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)不低于多數(shù)國(guó)內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量。 關(guān)注之四 :復(fù)方 制劑的雜質(zhì)研究2)雖有控制，但沒有考慮復(fù)方制劑的特點(diǎn)，研究思路與單方制一般沒有明顯區(qū)別方法 3)專屬性欠佳62 ,雜質(zhì)總量不得大于 %? 注射用阿莫西林鈉 /克拉維酸鉀 HPLC法 ,梯度 ,僅檢查阿莫西林的雜質(zhì) ,單個(gè)雜質(zhì)的量不得大于 %)及萘普生的已知雜質(zhì) 6甲氧基 2萘乙酮 (限度 %)? 鋁鎂司片 比色法 ,? 注射用氨芐西林鈉 /舒巴坦鈉 HPLC法 ,單個(gè)雜質(zhì)峰面積與對(duì)照溶液中二個(gè)主成分峰面積之和比較 ,不得大于 ())3苯二磺胺無控制要求無控制要求HPLC法 測(cè) 定 ,其含量小于或等于%HPLC法 測(cè) 定 ,其含量小于或等于%復(fù)方泛影葡胺注射液 游離碘碘化物游離芳香胺重金屬細(xì) 菌內(nèi)毒素淀粉指示 劑 法 測(cè) 定 ,供 試液不得即 時(shí)顯藍(lán) 色目 視 比色法 測(cè) 定 ,供 試 液的 顏 色不得比 對(duì) 照液更深無控制要求無控制要求無控制要求指示 劑 法 測(cè) 定 ,供 試 液的 顏 色不得比對(duì) 照液更深指示 劑 法 測(cè) 定 ,其含量小于或等于%分光光度法 測(cè) 定 ,其含量小于或等于%比色法 測(cè) 定 ,其含量小于或等于%泛影葡胺含量低于 60%時(shí) ,其含量 應(yīng)小于或等于 EUUSPmL1復(fù)方 鹽 酸阿米洛利片 4氨基 6氯 1,建立簡(jiǎn)單有效的分析方法，同時(shí)分離、檢出所有的雜質(zhì)并準(zhǔn)確定量更加困難。由于歸屬和定量方面的復(fù)雜性，不可避免的要用到較多的雜質(zhì)對(duì)照品。CDE電子刊物《 化學(xué)藥物復(fù)方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究的基本思路 》 結(jié)合處方篩選和工藝研究的結(jié)果 。掌握各主藥雜質(zhì)產(chǎn)生的原因及主要的降解產(chǎn)物 。 2.復(fù)方制劑雜質(zhì)檢測(cè)采用的常用方法是 HPLC法其中 DAD檢測(cè)器和蒸發(fā)管散射檢測(cè)器在雜質(zhì)檢查中具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇：應(yīng)選用對(duì)各雜質(zhì)均有較強(qiáng)吸收的波長(zhǎng)作為檢測(cè)波長(zhǎng)，當(dāng)一個(gè)測(cè)定波長(zhǎng)無法兼顧所有雜質(zhì)時(shí)，可選用不同波長(zhǎng)分別測(cè)定必要時(shí)應(yīng)采用梯度洗脫方法，或采用不同的色譜條件對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離檢查 分別測(cè)定各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定的雜質(zhì)檢查色譜條件下的 HPLC圖譜，對(duì)上述圖譜進(jìn)行對(duì)比研究，以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入的雜質(zhì)峰。通過比較原輔料混合物的 HPLC圖譜與制劑的 HPLC圖譜，初步確定 制劑過程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加。對(duì)各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行光、熱、濕影響因素試驗(yàn) ，測(cè)定試驗(yàn)前后樣品的 HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析可明確制劑中各藥物在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物 ，對(duì)復(fù)方制劑中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬對(duì)各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行穩(wěn)定性 加速試驗(yàn) （試驗(yàn)條件一般選擇 40℃ ，相對(duì)濕度 75％），測(cè)定不同時(shí)間樣品的 HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析，并與制劑長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。實(shí)例 1:這類復(fù)方制劑的藥物組成一般包括 :減少鼻充血的藥物 鹽酸偽麻黃堿，抗過敏藥物 馬來酸氯苯那敏、鹽酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等，解熱鎮(zhèn)痛藥物 阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚等。如處方中的 對(duì)乙酰氨基酚 在制粒過程中容易降解，產(chǎn)生有毒性的對(duì)氨基酚，所以應(yīng)該對(duì)已知降解產(chǎn)物 ―― 對(duì)氨基酚的檢查作為已知雜質(zhì)嚴(yán)格的控制CDE“心血管藥物臨床試驗(yàn)專欄 ”論文 —已上市的復(fù)方 心血管藥物的類別 : （ 1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ ACEI） +利尿藥（ 2） β 受體阻滯劑 +利尿藥（ 3） β 受體阻滯劑 +鈣拮抗劑（ 4）血管緊張素 II受體阻滯劑 +利尿劑 復(fù)方心血管藥物中有關(guān)物質(zhì)研究的 特點(diǎn) :復(fù)方心血管藥物幾種 主成分的量往往差別很大 ,或響應(yīng)值不同 ,這時(shí) ,該主成分的有關(guān)物質(zhì)就可能會(huì)產(chǎn)生安全性問題。在復(fù)方制劑的有關(guān)物質(zhì)研究中，對(duì)各主成分的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行 分別研究 和 分別控制? （ 1） HPLC峰保留時(shí)間對(duì)比法在相同的色譜條件下分別測(cè)定復(fù)方制劑和各主成分（原料藥或相同輔料單方片）的 HPLC圖譜，經(jīng)對(duì)比研究將各個(gè)有關(guān)物質(zhì)歸屬為不同的主成分。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用 相對(duì)保留時(shí)間法 將各雜質(zhì)歸屬為不同的主成分，然后分別進(jìn)行控制。? （ 2） LCMS聯(lián)用法 在質(zhì)譜圖中，主成分及其有關(guān)物質(zhì)往往會(huì)出現(xiàn)系列相似的特征碎片離子峰，經(jīng)與主成分的質(zhì)譜圖進(jìn)行簡(jiǎn)單對(duì)比即可進(jìn)行歸屬。142的特征峰 ? ② 觀察特征元素：實(shí)例：某復(fù)方制劑中的主成分之一的結(jié)構(gòu)中存在溴代基團(tuán)，其有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)中也多為溴取代產(chǎn)物，因而在質(zhì)譜中該主成分的有關(guān)物質(zhì)就會(huì)出現(xiàn) 溴的特征質(zhì)譜峰 （ m/e相差 豐度相當(dāng)?shù)碾p峰） … 小 結(jié)? 從 動(dòng)向 中 關(guān)注 :審評(píng)部門的 新舉措 :YOUYOUR1