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真菌疾病的診斷和治療-閱讀頁

2025-01-23 06:42本頁面
  

【正文】 (如白細胞減少癥,免疫功能受抑);有潛在性疾病 藥物代謝動力學(xué) 藥物用量不足;藥物對感染部位的穿透力不夠;聯(lián)用藥物間的相互作用;由于蛋白結(jié)合使游離藥物減少 感染部位 為引流膿腫;存在外源性異物(如血管內(nèi)導(dǎo)管或修復(fù)用心臟瓣膜) 病原體 毒素釋放或其它毒性因子;通過進入一安全位置(如細胞內(nèi)間隙)逃避宿主免疫機制 抗真菌藥物分類 細胞膜 多烯類:兩性霉素 B 制霉菌素 唑類:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 核酸合成 核苷擬似物:氟胞嘧啶 :棘白菌素 The Acceleration of Antifungal Drug Discovery 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2022 2022 Lipid AMB Formulations Terbinafine of drugs 5FC Miconazole Ketoconazole Year Fluconazole Itraconazole Caspofungin Voriconazole Micafungin Anidulafungin Posaconazole MoAbs? 多烯類 –兩性霉素 B 多烯類穿透真菌細胞壁,并與真菌細胞膜中麥角固醇結(jié)合,也可與人類細胞膜中的膽固醇結(jié)合 1. 活性譜廣泛, 對大多數(shù)真菌有抗菌活性 2. 毒性大,尤其是腎毒性 。 B、多烯類 1與麥角固醇 2的相互作用導(dǎo)致細胞膜中孔道 3的形成。 兩性霉素 B耐藥機制 1. 先天耐藥:葡萄牙念珠菌 高里氏念珠菌 白色毛孢子 假性阿利什利菌病 2. 圖 A多烯類 1必須穿透真菌細胞壁 2才能到達細胞膜 3內(nèi)的靶點。 3. 圖 B多烯類 1主要與細胞膜中的麥角固醇2結(jié)合。 棘白菌素 協(xié)同作用 兩性霉素 B抗菌譜 兩性霉素具有廣譜抗菌活性,對絕大部分重要真菌病原體均有 作用 ? 念珠菌屬 除葡萄牙念珠菌,高里氏念珠菌 ? 曲霉菌屬 常需要高劑量藥物治療 ? 新生隱球菌 ? 毛霉菌屬 ? 皮炎芽生菌屬 ? 夾膜組織胞漿菌 ? 球孢子菌屬 ? 巴西釀母菌 ? 馬氏青霉菌 兩性霉素 B的劑型 ? 局部用于皮膚念珠菌感染 ? 口服懸液可應(yīng)用于口咽部念珠菌感染 ? 靜脈劑型 ? 兩性霉素 B脫氧膽酸鹽( DOC) ? 脂質(zhì)體兩性霉素 B,融入一閉合、球形脂質(zhì)體磷脂雙分子層 ? 兩性霉素 B脂質(zhì)復(fù)合體( ABLC),包裹于帶狀層脂質(zhì)中 ? 兩性霉素 B膠體懸液( ABCD),與硫酸膽固醇酯結(jié)合形成小的平滑脂質(zhì)盤 兩性霉素 B的適應(yīng)癥 ? 兩性霉素 B DOC: – 用于治療嚴重的真菌感染,如侵襲性 曲霉菌病、念珠菌病、隱球菌病 、 毛霉菌病、 芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、南美芽生菌病和孢子絲菌病。 ? 急性毒性作用 :急性或注射相關(guān)性毒性以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、惡心、嘔吐、頭痛和血栓性靜脈炎為特征。 試述兩性霉素 B的主要治療用途。 三唑類主要為抑菌藥 羊毛甾醇 14- α -去甲基酶為細胞色素P450依賴酶。 ? 抗菌譜:新生隱球菌、對白色、熱帶和近平滑念珠菌等也有抗菌活性。對二形性真菌有活性。 ? 尚可用于行細胞毒性化療或放療的骨髓移植患者的預(yù)防性治療。 常作為嚴重感染控制后的維持用藥。靜脈劑型。 伊曲康唑治療用途 治療免疫功能受損或無受損患者中的下列真菌感染: ? 口咽部和食道念珠菌病 ? 對兩性霉素 B治療無效或不能耐受的患者的曲霉菌?。ǚ尾炕蚍瓮猓? ? 芽生菌?。ǚ尾亢头瓮猓? ? 組織胞漿菌病(如慢性空洞性肺部疾病和播散性、非腦膜的組織胞漿菌病) ? 表皮寄生菌所致的甲真菌?。装_) 不良反應(yīng)和藥物間相互作用 ? 胃腸道不適 ? 皮疹、搔癢 ? 頭痛 ? 眩暈 ? 肝臟酶短暫性升高 ? 重度肝臟毒性(罕見) ? 可能發(fā)生鹽皮質(zhì)潴積綜合征 ? 藥物相互作用多 。伊曲康唑如與利福平、利福布丁、異煙肼等聯(lián)用,其血清水平降低。 ? 作用于 P450酶,藥物間相互作用多 伏立康唑的治療用途 ? 治療侵襲性曲霉病 ? 治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌) ? 治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染 伏立康唑:副作用 ? 100% 患者會出現(xiàn)異常的視網(wǎng)膜電流圖譜; 33%以上的患者有暫時的 視力障礙 (閃光幻覺,常描述為象 LSD游伴顏色分辨能力改變,視力模糊,眼冒金星和畏光); 停藥后副作用消失。 ? 肝酶水平升高 ( 13%)。光滑念珠菌通常對氟康唑表現(xiàn)為原發(fā)耐藥 ? 14- α-去甲基酶的生成增多,需更大劑量的藥物來抑制麥角固醇的合成 ? 酶靶點發(fā)生修飾,導(dǎo)致對唑類抑制作用的敏感性降低 ? 其它固醇而非麥角固醇合成和插入細胞膜 ? 細胞膜對唑類的通透性降低 ? 藥物外流泵的數(shù)目增多和活性增強,從而促進藥物自細胞內(nèi)轉(zhuǎn)出 唑類藥物常存在交叉耐藥 唑類耐藥機制 小結(jié) 試述唑類的作用機制。 科賽斯 ? 葡聚糖合成抑制劑通過抑制細胞膜中的 β-( 1, 3)-葡聚糖合成酶阻斷葡聚糖的合成 ? 由于其作用機制與麥角固醇無關(guān),葡聚糖合成抑制劑因而能與兩性霉素 B及唑類聯(lián)用以治療感染。 溶于水 , 需要 IV 給藥 。很長;因此可允許每日一次給藥 。對夾膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌和粗球孢子菌活性差。 科賽斯的副作用 已報告與藥物有關(guān)的臨床和實驗室檢查異常一般都是輕微的,極少導(dǎo)致停藥 科賽斯 其他同類藥 Micafungin Mycamine174。 Fujisawa Health Care) –FDA 批準用于造血干細胞移植以及念珠菌性食道炎患者的預(yù)防。44:151–162。44:343500。44:368–377。24(3):351377。 Fluconazole Prescribing Information. Sanford Guide 2022 伊曲康唑 對念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌 有抗菌活性 細胞色素 P450 3A4系統(tǒng)的高效抑制劑 – 與某些藥物聯(lián)用會導(dǎo)致嚴重的心血管事件 , 禁用于嚴重腎功能不全患者。 肌酐清除率小于 30ml/min不能使用 腎毒性 潛在藥物毒性 急性注射相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率與傳統(tǒng)的兩性霉素 B無顯著差別 伏立康唑 對念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌 有抗菌活性 細胞色素 P450 3A4系統(tǒng)的高效抑制劑-同上 常見副作用包括視覺異常和肝功能異常等 肌酐清除率小于 50ml/min不能使用靜脈注射 以上藥物均有交叉耐藥的可能性
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