【正文】 .................................................................................................................. 54 第六章 風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)策 ................................................................................................................................ 55 一 風(fēng)險(xiǎn) ............................................................................................................................................ 55 1 市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn) ............................................................................................................................. 55 2 財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn) ............................................................................................................................. 55 3 管理風(fēng)險(xiǎn) ............................................................................................................................. 56 4 服務(wù)風(fēng)險(xiǎn) ............................................................................................................................. 56 二 對(duì)策 ............................................................................................................................................ 56 1. 市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)策 .................................................................................................................... 56 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 5 07. 27 ...................................................................................................................... 56 ...................................................................................................................... 57 ...................................................................................................................... 57 第七章 項(xiàng)目結(jié)論 .................................................................................................................................... 57 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 6 07. 27 第一章 項(xiàng)目 總論 一 項(xiàng)目概要 項(xiàng)目名稱： 自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的組織修復(fù)新材料 —— 中國(guó)近交 系五指山小型豬小腸粘膜下層細(xì)胞外基質(zhì)材料的研發(fā)和市場(chǎng)化。 項(xiàng)目建設(shè)地： 河北衡水經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū) 概算投資： 總投資人民幣 億元 承建單位： 衡水貝爾賽斯生物科技有限公司 建設(shè)目標(biāo)： 在衡水市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)建立我國(guó)首家異種醫(yī)用組織修復(fù)材料的研發(fā)和成產(chǎn)基地。 三 承辦公司 概述 公司名稱： 河北衡水貝爾塞斯生物醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司 公司性質(zhì)： 以研發(fā)、經(jīng)營(yíng)高端組織工程產(chǎn)品、推進(jìn)生物醫(yī)藥領(lǐng)域新材料研發(fā) 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 7 07. 27 和新技術(shù)應(yīng)用為主要業(yè)務(wù)的生物醫(yī)藥高科技企業(yè)。 公司理念： 注重研發(fā)、開拓創(chuàng)新，注重短期目標(biāo)與長(zhǎng)遠(yuǎn)戰(zhàn)略的結(jié)合，形成以 組織工程材料為核心的 多元化生物醫(yī)藥研發(fā)經(jīng)營(yíng)集團(tuán)公司。修復(fù)病損組織并恢復(fù)其功能一直是醫(yī)藥領(lǐng)域的重要使命。因此，研究和開發(fā)理想的材料用于組織修復(fù) 成為 醫(yī)藥學(xué)、生物科學(xué)和材料學(xué)研究領(lǐng)域的重要課題。 圖 1 從組織相容性、易塑型性、促進(jìn)組織再生能力、物理力學(xué)強(qiáng)度、降解性和材料來源方面對(duì)比了以上幾種常用組織修復(fù)材料。 ⑵ 異體組織 指其他人或者尸體的組織，不僅來源有限，并且可能因免疫排斥反應(yīng)需使用免疫抑制劑，并發(fā)癥有時(shí)是致命的。 90 年代，一場(chǎng)深遠(yuǎn)的醫(yī)學(xué)革命 —— 組織工程學(xué)，將再生醫(yī)學(xué)帶入一個(gè)全新時(shí)代，為組織修復(fù)新材料的研發(fā)指明一個(gè)全新的方向。 人體內(nèi)部各種組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖、分化的土壤被稱作“細(xì)胞外基質(zhì)(Eatracellular matrix, ECM)”，它廣泛存在于生物體內(nèi)，為各種細(xì)胞的生存及活動(dòng)提供適宜的場(chǎng)所和微環(huán)境，能夠調(diào)節(jié)各種細(xì)胞的生長(zhǎng) 、形狀、代謝、遷移、增殖和分化，進(jìn)而調(diào)控組織和器官功能，對(duì)組織和細(xì)胞的基本生命活動(dòng)發(fā)揮全方位的生物學(xué)作用。 。 。 ?? 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 9 07. 27 圖 2 機(jī)體修復(fù)過程中，機(jī)體中的干細(xì)胞（部分具有分化能力的原始細(xì)胞）就像種子，而“土壤”即 細(xì)胞外基質(zhì) 表面有某些分子可以引導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入其內(nèi)，進(jìn)一步生長(zhǎng)、成熟，形成全新的組織。 “ 種子 ” 細(xì)胞可以由機(jī)體自身產(chǎn)生 ，因此，要實(shí)現(xiàn)組織再生，就必須為“種子”細(xì)胞提供“土壤”也就是細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)。這迫使研究者將目光投向 生物體本身的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)上?？茖W(xué)家已經(jīng)從人類皮膚組織中成功分離出細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，并將這種材料用于臨床修復(fù)皮膚缺損、腹壁缺損、泌尿道缺損等導(dǎo)致的各種疾病以及美容外科領(lǐng)域，取得了良好的效果。 科 學(xué)家開始嘗試從其他哺乳動(dòng)物的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)中尋找理想的修復(fù)材料。 隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，歐美科學(xué)家在這方面取得了突破性進(jìn)展。經(jīng)研究證實(shí)，豬是理想的動(dòng)物品種，其細(xì)胞外基質(zhì)成分與人類的相似性在 90%以上，可以與人體良好的相容，并且通過去除豬細(xì)胞外基質(zhì)結(jié) 構(gòu)中的抗原成分，可以避免免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生 2021 年美國(guó) 庫克生物技術(shù) 公司 (COOK Biotech)首先開發(fā)了源于 豬小腸細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的新材料，其相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)后取得了良好的療效，其市場(chǎng)份額以每年超過 50%的速度迅猛增長(zhǎng)，正逐步擠占其他創(chuàng)通組織替代材料市場(chǎng)。 隨著歐洲瘋牛?。ê＞d狀腦病）等嚴(yán)重人畜共患病的出現(xiàn)，我國(guó)對(duì)國(guó)外動(dòng)物源性醫(yī)療器械鏟平的安全性越來越重視，國(guó)藥監(jiān)械 2021[112]號(hào)文件明確規(guī)定，禁止來自疫區(qū) 國(guó)家的動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)， 該項(xiàng)規(guī)定禁止了歐洲和美醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 11 07. 27 國(guó)的動(dòng)物性修復(fù)材料的進(jìn)口。到目前為止，在我國(guó)僅有一家應(yīng)用人皮組織開發(fā)組織修復(fù)材料的科技企業(yè)，其產(chǎn)品因來源的限制產(chǎn)量很低，難以滿足巨大的醫(yī)療市場(chǎng)需求。 盡快研發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的細(xì)胞外基質(zhì)類組織修復(fù)材料已經(jīng)成為我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的當(dāng)務(wù)之急，而且其市場(chǎng)前景及其廣闊，具有巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益！ 五 可行性 研究 報(bào)告的編制情況 該可行性研究 報(bào)告由衡水經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)招商合作三局組織人員撰寫，以此為決策層提供項(xiàng)目是否實(shí)施的依據(jù)。作為首家投入生產(chǎn)的組織修復(fù)材料制造企業(yè)，該公司依托實(shí)力較雄厚的科研機(jī)構(gòu)，如果解決好科研成果產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)化工作，組建強(qiáng)有力的經(jīng)營(yíng)管理團(tuán)隊(duì)，該公司能夠成為衡水經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)的立區(qū)企業(yè)。對(duì)COOK 公司的 材料樣品進(jìn)行了深入研究 ,發(fā)現(xiàn) COOK 公司的材料存在以下缺陷： ① 物理力學(xué)強(qiáng)度不足，難以滿足腹壁組織、肌腱組織、血管組織、硬腦膜、骨骼等需要較高物理力學(xué)強(qiáng)度的組織的修復(fù)要求； ② 降解時(shí)間短而單一，理想的修復(fù)材料應(yīng)該在組織修復(fù)、再生完成后完全降解，而不同的組織再生的時(shí)間不同，如果修復(fù)材料在組織完全再生之前已經(jīng)降解醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 12 07. 27 就難以保證組織的完整再生。 ③ 動(dòng)物來源是雜交系（即雜系動(dòng)物，是不同遺傳特征的個(gè)體進(jìn)行交配繁殖的動(dòng)物）封閉飼養(yǎng)的豬，雜交系豬不能保證遺傳學(xué)的統(tǒng)一性，而遺傳特征是決定免疫排斥反應(yīng)的一個(gè)重要因素，因此， COOK 公司的部分材料仍存在較低的免疫排斥反應(yīng)。中國(guó)近交系小型豬是國(guó)家 863 重大項(xiàng)目的研究成果，是 世界一流水平、理想的、具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的實(shí)驗(yàn)用近交系豬。該品種的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的遺傳特征與人類具有高度的同源性（相似性達(dá) 98%以上），源于本品種開發(fā)的細(xì)胞外基質(zhì)材料的統(tǒng)一性、穩(wěn)定性和低免疫源性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于 COOK 公司研發(fā)的源于雜交系豬的材料。 另一方面， 通過大量實(shí)驗(yàn)，我們針對(duì)控制材料的物理力 學(xué)性能和降解時(shí)間兩個(gè)關(guān)鍵問題，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了大膽創(chuàng)新，我們研發(fā)的材料的物理力學(xué)強(qiáng)度完全可以滿足腹壁組織、肌腱組織、血管組織、硬腦膜、骨骼等組織的修復(fù)要求；并且，可以根據(jù)不同組織的再生時(shí)間生產(chǎn)不同降解時(shí)間的產(chǎn)品。 總之，從圖 4 中可以看出中國(guó)近交系五指山小型豬小腸細(xì)胞外基質(zhì)材料 相比于 COOK 雜交系豬小腸細(xì)胞外基質(zhì)材料，在組織相容性、易塑型性、恢復(fù)組織再生能力、物理學(xué)強(qiáng)度和對(duì)不同組織的降解時(shí)間適應(yīng)性方面都有顯著提高。 另外，研發(fā)團(tuán)隊(duì)還在 普通外科領(lǐng)域創(chuàng)新性地開辟了本材料的新用途，申報(bào)了4 項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利（ 專利號(hào)分別為 、 、 ） ，于 2021 年申報(bào)了 5 項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利。 三 研發(fā)現(xiàn)狀 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 14 07. 27 圖 5 項(xiàng)目研發(fā)示意圖 1. 勱物源 ? 中國(guó)近交系小型豬是 國(guó)家 863 重大科技項(xiàng)目 “適宜異種器官移植五指山小型豬”的研究成果。 ? 中國(guó)近交系小型豬 “具有遺傳特征純凈、穩(wěn)定、統(tǒng)一，并且其決定免疫排斥反應(yīng)的基因與人類具有很高的同源性，是開發(fā)組織修復(fù)材料的理想素材。 ? 本品種完全符合國(guó)際 ISO 22442 標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi) GBT16886 標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)生產(chǎn)動(dòng)物源性醫(yī)療器械的動(dòng)物來源的相關(guān)規(guī)定。 ? 本項(xiàng)目已同動(dòng)物園的研發(fā) 單位 —— 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院簽訂并建立了良好的長(zhǎng)期合作關(guān)系，已經(jīng)掌握了該品種的全部相關(guān)的技術(shù)資料。 ? 設(shè)計(jì)并建設(shè)符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)和 ISO13485 國(guó)際質(zhì)量管理體系認(rèn)證的中型生產(chǎn)廠房。 ? 生產(chǎn)工藝已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利。 3. 安全性和物理力學(xué)特性研究 安全性研究 我們依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局所提供的 III 類醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)所提供的實(shí)驗(yàn)方法 , 參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) ISO 22442 制定的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)方法和標(biāo)準(zhǔn) , 委托符合 GLP標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)中心對(duì)本材料的生物相容性及免疫原性進(jìn)行試驗(yàn)和評(píng)價(jià)。 物理力學(xué)特性研究 清華大學(xué)和 307 醫(yī)院生物材料物理力學(xué)檢 測(cè)中心對(duì)本材料的系列產(chǎn)品和COOK 公司的產(chǎn)品的物理力學(xué)特性進(jìn)行了測(cè)試， 采 用島津 AG20KNA 材料 力學(xué) 試驗(yàn)機(jī)對(duì) 本材料的力學(xué)性能 進(jìn)行 檢測(cè) ， 并與 surgisis 的材料進(jìn)行對(duì)比。 ，應(yīng)變?yōu)?177。 而surgisis 材料 的屈服應(yīng)力為 177。 。 4. 掃描電鏡檢測(cè) 采用掃描 電鏡分別對(duì) 本 材料和 surgisis 的材料 進(jìn)行掃描，測(cè)量其表面孔徑大小。其膠原纖維相互連接成多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，網(wǎng)孔大小基本一致，約 30~60μ m?？紫堵蕿椋?90177。 surgisis 的材料 表面顯現(xiàn)出凹凸不平，部分膠原纖維斷裂，孔隙大小不均勻， 30~200μ m 不等。 ） %(附圖 6B)。 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 17 07. 27 A B 圖 6 5. 體外構(gòu)建活性真皮實(shí)驗(yàn) 將 人類成纖維細(xì)胞種植于本材料，培養(yǎng) 。 倒置顯微鏡下見材料周邊及網(wǎng)孔中均有成纖維細(xì)胞貼壁， 3d 后細(xì)胞開始增殖，培養(yǎng)至 14d，鏡下可見網(wǎng)孔內(nèi)被成纖維細(xì)胞及其所分泌的基質(zhì)填充 ,材料未見明顯收縮 (附圖 7)。 結(jié)論：本材料為新生真皮的成纖維細(xì)胞提供了附著的場(chǎng)所，為細(xì)胞貼壁增殖和分化提供了立體空間，可以制備用于治療皮膚缺損、燒傷、外傷的組織工程皮膚和創(chuàng)傷敷料。