【正文】 處 ， 還可在更深層次上揭示方劑療效的物質(zhì)基礎(chǔ) ， 作用的機(jī)制及配伍的規(guī)律等 ， 有效地指導(dǎo)臨床用藥和中藥新產(chǎn)品的研制 。而研制的新藥，包括利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識(shí)研制的組方，從復(fù)方 or單味中藥內(nèi)提取的有效成分 or有效部位（群），則為固定處方和劑型；工業(yè)化生產(chǎn)，有一定的提取工藝；其化學(xué)成分，藥物性質(zhì)、功能主治、劑量用法等，均會(huì)有很大的變化，特別是原有的治療作用，毒副反應(yīng)也可能有變化；應(yīng)用上強(qiáng)調(diào)通用性和社會(huì)化。以及出現(xiàn)新的治療作用 or毒副反應(yīng)等。 因此 ， 動(dòng)物試驗(yàn)作為人的潛身 ， 在新藥用于人體之前 ， 先進(jìn)行藥效及毒理試驗(yàn) ， 為臨床研究提供可靠的依據(jù) ， 確保受試病人不致延誤病情及產(chǎn)生不良后果 。 例如 ，黃連的抗菌作用可用于各種感染性疾病 ， 益母草的收縮子宮作用可用于產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全 ， 甘草的腎上腺皮質(zhì)皮 H樣作用可用于治療艾狄森病 。 ? ：臨床上有些疾病的發(fā)病率低 ， 和 （ or）潛伏期 ， 病程長(zhǎng) ， 因素等干擾 ， 影響研究的準(zhǔn)確性 ， 以及難于了解某些細(xì)節(jié)和規(guī)律 。 再說(shuō) ， 動(dòng)物試驗(yàn)不存在人體試驗(yàn)所受的種種限制和社會(huì)道德輿論 ， 可反復(fù)進(jìn)行在人體無(wú)法進(jìn)行的傷害性試驗(yàn) 。 ? ， 開(kāi)展作用機(jī)制及配伍規(guī)律的研究：中藥復(fù)方是中醫(yī)用藥的主要形式 ， 運(yùn)用高新技術(shù)手段探討方劑作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制 ， 綜合分析配伍 —— 化學(xué)成分 —— 藥理效應(yīng)三者之間的關(guān)系是中藥復(fù)方系統(tǒng)研究的發(fā)展趨勢(shì) 。 藥效試驗(yàn)表明 ， 5HMF能降低心臟缺血小鼠血清乳酸脫氫酶 （ LDH） 水平及心肌組織中丙二醛 （ MDA） 含量 ，有益于全方的抗心肌缺血的作用 。 進(jìn)而用它們的有效成分芍藥苷 （ PF、 25ug/ml） 與甘草甜素（ GLR,75ug/ml） ， 亦能產(chǎn)生同類樣品劑量依賴性的并用效果 ， 最佳配比為 PF： GLR=1： 2。 此外 ， 通過(guò)藥效學(xué)研究 ， 可以尋找能代表總體藥效最佳成分及其配比的有效成分 or有效部位 （ 群 ） ， 為開(kāi)發(fā)研制新藥奠定基礎(chǔ) 。 ? 配伍是中醫(yī)用藥的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì) ， 用藥理研究觀察方劑配伍組成及劑量比例與藥效學(xué)變化之間的關(guān)系 ， 探討方劑配伍的規(guī)律 ， 仍然是復(fù)方藥理研究的重要內(nèi)容 。 再如 ， 生津止渴方劑白琥加人參湯可以降低糖尿病小鼠的血糖水平 ， 方中人參調(diào)節(jié)血糖 ， 知母促進(jìn)唾液分泌（ 解除口渴 ） ， 石膏對(duì)二者均有效 ， 說(shuō)明全方配伍有相輔相成關(guān)系 。 ? ：動(dòng)物試驗(yàn)有一定局限性 ， 人與動(dòng)物間存在種屬差異 ， 臨床疾病與動(dòng)物模型的差異 ， 以及社會(huì)因素和精神的差異等 ， 都有可能影響試驗(yàn)結(jié)果；有的癥狀動(dòng)物也無(wú)法反映現(xiàn)來(lái) 。 例如 ， 巴豆為峻下逐水藥 ， 使人類產(chǎn)生劇瀉 ， 而對(duì)小鼠卻無(wú)瀉下作用 ， 反使其長(zhǎng)肥 ， 故俗稱 “ 肥鼠子 ” 。 有些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有效 ， 而臨床上卻無(wú)效 or效果不好 ， 如丹皮中提取的丹皮酚 ， 對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血壓有明顯降壓作用 ， 而對(duì)人的高血壓則無(wú)明顯效果 ， 甚至無(wú)效；葛根中的黃酮類化合物 ， 對(duì)小鼠有很好的避孕效果 ， 但對(duì)人無(wú)效；垂盆草治肝炎 ， 總黃酮部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效 ， 但臨床卻無(wú)明顯效果 。 藥效學(xué)試驗(yàn)及臨床研究 、 是新藥有效性評(píng)價(jià)不可分割的兩個(gè)主要組成部分的基礎(chǔ) 。 三、中藥新藥效學(xué)研究的基本要求 ? 、 毒理專業(yè)高級(jí)技術(shù)職稱和有較高的理論水平 ， 工作經(jīng)驗(yàn)與資歷 。 試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)有負(fù)責(zé)人簽字及單位蓋章 。 從事新藥安全性研究的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 《 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》 GLP（ Good Laboratory Practice） 相應(yīng)要求 ， 藥效學(xué)研究也可參照實(shí)行 。 ? ：實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》要求。描記和形態(tài)學(xué)檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄圖 or照片。實(shí)驗(yàn)記錄的內(nèi)容通常應(yīng)包括下列幾項(xiàng)：①實(shí)驗(yàn)的名稱：每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)應(yīng)首先注明課題各稱和實(shí)驗(yàn)名稱。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的首頁(yè)應(yīng)有一份詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) or方案。④實(shí)驗(yàn)材料：受試樣品，對(duì)照樣品，及其他實(shí)驗(yàn)材料的來(lái)源及批號(hào)；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬，來(lái)源及合格證；菌種、瘤株、細(xì)胞株及其來(lái)源；實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備名稱，型號(hào)；主要試劑的生產(chǎn)廠家、規(guī)格和生產(chǎn)批號(hào)；自制試劑的配制方法時(shí)間和保存的條件等。⑤實(shí)驗(yàn)環(huán)境：根據(jù)實(shí)驗(yàn)的具體要求，記錄實(shí)驗(yàn)當(dāng)天的天氣情況和實(shí)驗(yàn)微小氣候，如溫度濕度，光照及通風(fēng)等。改進(jìn)，創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)方法應(yīng)詳細(xì)記錄實(shí)驗(yàn)步驟和操作細(xì)節(jié)。⑧實(shí)驗(yàn)結(jié)果：準(zhǔn)確記錄，計(jì)量觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和定性觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)變化。⑩實(shí)驗(yàn)人員：應(yīng)記錄所有參加實(shí)驗(yàn)研究的人員。 這是實(shí)施的依據(jù) ， 當(dāng)然也不是一成不變的 ， 在實(shí)施過(guò)程中 ， 根據(jù)具體情況 ， 可以進(jìn)一步修改 、 補(bǔ)充 、 完善及調(diào)整 。 ? ? 試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)依據(jù) 《 新藥審批辦法 》 及有關(guān)藥政法和規(guī)定；參照新藥的組方劑型 ， 給藥途徑 ， 特別是功能主治；臨床經(jīng)驗(yàn)及有關(guān)科研和文獻(xiàn)資料 。 研究工作要嚴(yán)格做到： “ 隨機(jī) 、 對(duì)照 、 重復(fù) ” ， 以及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理等 。例如，主治陽(yáng)痿證的藥物，應(yīng)首先與生殖系統(tǒng)（特別是性功能）有關(guān)的試驗(yàn)；同時(shí)參照新藥的功能和（或）疾病的主要癥狀，以相應(yīng)的試驗(yàn)，作為輔助藥效，從多方面證實(shí)新藥的藥效。治療急性支氣管炎的藥物，除了抗感染抗炎作用外，針對(duì)疾病的癥狀，選做鎮(zhèn)咳、祛痰及解熱試驗(yàn)等。 藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)以運(yùn)化水谷及健脾益氣為主 ， 故選做有關(guān)胃腸功能的試驗(yàn) ， 對(duì)脾虛模型動(dòng)物的治療作用 ， 以及抗應(yīng)做試驗(yàn)和免疫功能測(cè)定等 。再結(jié)合臨床研究，對(duì)新藥的有效性作出評(píng)價(jià)。藥效學(xué)可選擇調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)，影響免疫功能，抗炎和止癢作用，以及活血化瘀等試驗(yàn)。但必須緊扣功能主治，避免“以廣取勝”。一般主要作用設(shè)13項(xiàng)，每項(xiàng)應(yīng)選作 2~3種實(shí)驗(yàn)方法，從多指標(biāo)驗(yàn)證其藥效。應(yīng)分清主次，突出重點(diǎn)。 第一為抗癌作用 ， 抑制 or殺死癌細(xì)胞；第二為扶正作用：增強(qiáng)免疫功能 ， 提高機(jī)體的抗病能力；第三為增效作用：對(duì)瘤動(dòng)物 or患者的化療的放療具有增效作用；第四為減毒作用：可減輕正常的荷瘤動(dòng)物對(duì)化療和效療的毒副反應(yīng) 。 研究抗癌藥物應(yīng)主要去荷瘤動(dòng)物非觀察其抗癌作用應(yīng)選擇 3種 or以上 （ 包括實(shí)體瘤 ，腹水瘤和白血病各一種 ） 腫瘤 ， 重復(fù) 3批實(shí)驗(yàn) ， 觀察新藥對(duì)腫瘤大小 、 重量 、 外觀 、 可通過(guò)切片及荷瘤動(dòng)物體重 、 全身癥狀和生存期等的影響；還要進(jìn)行試管內(nèi)抗癌作用研究 ， 可選擇對(duì)藥物較敏感的腫癌細(xì)胞 ， 進(jìn)行試管內(nèi)抗癌試驗(yàn) ， or進(jìn)行腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)的抗癌試驗(yàn) 。 主要的藥效作用該應(yīng)明確 ， 并力求反映量效和 （ or） 時(shí)效關(guān)系 。 藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)盡量反映出受試藥的特點(diǎn) ， 包括作用強(qiáng)度作用時(shí)間 ， 作用特點(diǎn) ， 避免低水平重復(fù) 。但很多中藥成分復(fù)雜，目前正難以確定有效成分，進(jìn)行透皮吸收試驗(yàn)尚有困難。 ? 中藥材新的藥用部位，以人工方法在動(dòng)物體內(nèi)制取物和引種（養(yǎng)殖）藥材的藥效學(xué)試驗(yàn)、均應(yīng)與原藥材作比試驗(yàn)。 （二）藥效學(xué)試驗(yàn)的方法 ? 中藥藥效試驗(yàn)的方法大致分為體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)兩類： ? ：又稱離體實(shí)驗(yàn)，是在體以進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)觀察方法，包括離體器官、離體組織，細(xì)胞體外培養(yǎng)及試驗(yàn)等。但存在一定的缺點(diǎn)和局限性，尤其是中藥的粗制劑，直接與器官、細(xì)胞等接觸，雜質(zhì)和理化性質(zhì)的均能影響實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，如藥物的溶解性、粒度、 PH、 無(wú)機(jī)離子及鞣質(zhì)、不溶物質(zhì)等。含有大量鈣離子 or鞣質(zhì)的煎劑，盡管對(duì)離體平滑肌，有明顯的興奮作用，在口服時(shí)不一定出現(xiàn)相應(yīng)的作用。有些藥物須經(jīng)內(nèi)體代謝為活性成分后才有藥理作用。例如，理氣藥陳皮、青皮等對(duì)胃腸邊平滑肌作用表現(xiàn)，離體為抑制，口服煎劑一般為興奮，主要原因是離體時(shí)為其中橙皮苷和對(duì)羥福林等成份的作用；口服時(shí)藥物的所含揮發(fā)油對(duì)胃腸粘膜的刺激發(fā)揮作用。 ? 為了解決這個(gè)問(wèn)題 ， 血清藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法是首先給動(dòng)物服藥 ， 然后取其血清作為藥物源進(jìn)行藥理學(xué)觀察 。 受試動(dòng)物多用大鼠 ， 豚鼠 、 家兔等 。 給藥劑量可參考公式：劑量 =在體實(shí)驗(yàn)的給藥量 反應(yīng)系統(tǒng)中被稀釋的倍數(shù) 。 給藥后采血的參考時(shí)間 ， 如每日給藥 2次 ， 連續(xù) 3日 ， 為末次給藥后的 30mim至1h。 例如 ， 血清的來(lái)源和含藥濃度 、 加藥劑量 （ 不能添加 100%濃度的血清 ） ， 以及動(dòng)物給藥的劑量 、 給藥方式 、采血時(shí)間 、 血清處理等諸多因素 ， 需要進(jìn)一步完善和確定 ， 故影響其推廣應(yīng)用 。 因此 ， 不能完全取代體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 。根據(jù)試驗(yàn)需要可以選用正常動(dòng)物或病理模型動(dòng)物，按照試驗(yàn)的周期可以分為急性實(shí)驗(yàn)和慢性實(shí)驗(yàn)。但中藥往往起效較慢，作用較溫和，即使急性實(shí)驗(yàn)，有時(shí)也需持續(xù)多次給藥，如 3~7日甚至更長(zhǎng)時(shí)間后才能出現(xiàn)效應(yīng)。在體實(shí)驗(yàn)比較接近臨床狀態(tài)，尤其符合中藥多成分、多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)的調(diào)節(jié)整體作用，并可彌補(bǔ)離體實(shí)驗(yàn)的不足和局限性，故中藥的藥效學(xué)試驗(yàn)以體內(nèi)實(shí)驗(yàn)為主，體外實(shí)驗(yàn)為輔。尚若為中藥有效成分或有效部位（群）、制劑較純者，或臨床為注射給藥者，可用體外實(shí)驗(yàn)或注射給藥進(jìn)行主要藥學(xué)試驗(yàn)。 ? ：理想的動(dòng)物模型應(yīng)與人類疾病的臨床相似 ， 特別是中醫(yī) “ 病 ” 或 “ 證 ” 的動(dòng)物模型應(yīng)具有中醫(yī)特點(diǎn) ， 與臨床辨證相似 。 因?yàn)樵S多人類疾病的病因和病理變化尚未闡明 ， 除傳染病以外 ， 大多來(lái)類推于基因的異常和缺陷 。 某些動(dòng)物模型往往側(cè)重于體現(xiàn)有關(guān) “ 病 ” 、 “ 證 ” 的一定階段 ， 某一證型 ， 某些主要癥狀或病理變化 。 前者包括突變系的遺傳疾病和近交系的腫瘤模型 ， 如高血壓大鼠 、 高血糖小鼠 、 肥胖癥小鼠 、 無(wú)胸腺裸鼠 、 青光眼兔等 。近代醫(yī)學(xué)常用的是實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型 ， 即通過(guò)物理 、 化學(xué)和生物等致病因素 ， 人工誘發(fā)動(dòng)物某些組織器官或全身的損傷 ， 在功能 、代謝和 （ 或 ） 形態(tài)學(xué)上出現(xiàn)與人類相應(yīng)疾病類似的病變 。 為此 ， 在設(shè)計(jì)制造該類模型時(shí) ， 應(yīng)盡可能克服其不足之處 ， 發(fā)揮特點(diǎn) 。只要能反映事物的本質(zhì)，模型的設(shè)計(jì)越簡(jiǎn)單好。至于技術(shù)的先進(jìn)性，方法的難易固然能反映研究的水平，但不是主要的。 ? 動(dòng)物模型選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡可能符合中醫(yī)臨床證或病的要求，以整體模型為主。研究證明，在“氣虛證”動(dòng)物模型上，免疫指標(biāo)比正常動(dòng)物普遍低下，給予參芪注射液后，多項(xiàng)免疫指標(biāo)明顯回升，而對(duì)正常動(dòng)物則不如虛證模型升高明顯。 ? 動(dòng)物病理模型是具有人類疾病模擬性表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象和材料 ， 它是探索人類疾病本質(zhì)及新藥有效性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要方法和手段 。 例如 ， 放射病 、 毒氣中毒 、 烈性傳染病等平時(shí)很難見(jiàn)到 ， 急性白血病 、 血友病及自身免疫性疾病等收集亦較困難 。 即使病種病情相同 ， 因病人的性別 、 年齡 、 體質(zhì) 、 遺傳及社會(huì)因素等不同 ， 也會(huì)影響疾病的病理過(guò)程 。 ? 正確制作或選擇一個(gè)合理的動(dòng)物模型，可以增加藥效學(xué)研究的真實(shí)性、可信性、成功率，提高研究的設(shè)計(jì)水平和科學(xué)性。即使得出實(shí)驗(yàn)者滿意的結(jié)果，也會(huì)因動(dòng)物模型選擇不當(dāng)而得不到認(rèn)可。 可見(jiàn) ， 建立證的動(dòng)物模型 ， 一方面可提供該證的研究對(duì)象 ， 探索其病因 、 病機(jī) 、 證候及病理變化等 ， 以便了解疾病的本質(zhì)；另一方面則用于觀察和評(píng)價(jià)新藥的療效 。 后者如 “ 血瘀 ” 、 “ 陰虛 ” 、“ 陽(yáng)虛 ” 、 “ 氣虛 ” 、 “ 血虛 ” 、 “ 脾虛 ” 、 “ 腎虛 ” 、 “ 厥脫證 ” 等動(dòng)物模型 。 為檢驗(yàn)所制 “ 證 ” 模型的可靠性 ， 目前常從兩個(gè)方面加以衡量 ， 一是用比較法 ，將動(dòng)物模型的癥狀與中醫(yī)臨床癥狀加以比較 。 另一是用藥物反證法 ， 即用中藥代表方 （ 藥 ） 對(duì)所建立病理模型進(jìn)行治療 ， 根據(jù)有無(wú)療效來(lái)判斷模型的可靠與否 ， 同時(shí)也可以觀察中藥的作用 。 為使動(dòng)物模型盡量接近中醫(yī)的 “ 證 ” ， 應(yīng)采用多種病因 ， 不同動(dòng)物 ， 以及多方法 ， 多指標(biāo)地進(jìn)行研究 。盡管人們建立了一些?。ㄗC）的動(dòng)物模型，但尚處于探索階段，有的僅用于病因病機(jī)證候的研究，不適宜藥理學(xué)試。在不同模型上，藥物療效的差異給新藥的研制工作帶來(lái)較大的困難。一個(gè)藥物往往需要用幾個(gè)模型（一般為 2個(gè)或以上），從不同側(cè)面證實(shí)其藥效。 ? 在實(shí)際評(píng)價(jià)具體的模型時(shí) ， 仍然存在很多分岐 ， 即使像病因已明的病毒性乙型肝炎 ， 至今仍無(wú)大家能接受的模型 ， 有的認(rèn)為鴨肝炎可以作為模型 ， 但有人認(rèn)為鴨肝炎與人的乙型肝炎相差較大 。 有些疾病的模型本身就不大好建立 ， 如高血壓 、 冠心病 、 風(fēng)濕病等 ， 雖相應(yīng)地建了許多模型 ， 亦成功的評(píng)選過(guò)一些新藥 ， 但與人體比較 ， 在病因和病理上還有相當(dāng)?shù)木嚯x 。 有些藥物劑型也難以在動(dòng)物上實(shí)施 ， 如臍敷 、坐敷及肛門栓劑等 。 應(yīng)該支持和鼓勵(lì)人員努力探索 ， 在充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上 ， 創(chuàng)建新的動(dòng)物模型 。 例如 ， 結(jié)扎冠狀動(dòng)脈造成 “ 心肌缺血 ” 的動(dòng)物模型 ，用醋酸刺激制造 “ 潰瘍病 ” 動(dòng)物模型等 。 另外 ， 每一種動(dòng)物模型 ， 常常對(duì)某些藥效反液壓較敏感和準(zhǔn)確 ， 而對(duì)其他方面則較差 ， 在選用動(dòng)物模型時(shí) ， 應(yīng)充分權(quán)衡其優(yōu)缺點(diǎn) ， 用其所長(zhǎng) ， 以取得理想的結(jié)果 。 ? 所選指標(biāo)應(yīng)該針對(duì)性強(qiáng) 、 專屬性好 ， 能夠反映變化本質(zhì) 。 因?yàn)榧毙阅I炎并不一定會(huì)有血壓升高 ， 血壓變化也不能代表藥物對(duì)急性腎炎的療效；而應(yīng)選擇腎功能檢查 、 尿液檢查或腎形態(tài)學(xué)檢查等作為關(guān)鍵指標(biāo) 。 例如 ， 要說(shuō)明中藥的解表 、 開(kāi)竅 、 助陽(yáng) 、 滋陰等 ， 難以找到單一的特異性指標(biāo) 。 如解表藥可選用發(fā)汗解熱 、 鎮(zhèn)