【正文】 是否超過安全上限？ 藥代研究 新藥申報藥理毒理案例分析 實例 片劑改滴丸劑 生物等效性研究：等效 片劑僅需 1片 滴丸需 10丸 體積大 服用不便 易致劑量不準(zhǔn) 藥代研究 新藥申報藥理毒理案例分析 實例 毒理研究資料 ? 急性毒性 ? 一般藥理 ? 長期毒性 ? 局部耐受性 ? 特殊毒性 … 新藥申報藥理毒理案例分析 構(gòu)成了支持啟動后續(xù)臨床研究的毒理學(xué)基礎(chǔ) ? 多大劑量 /暴露量產(chǎn)生毒性作用 ？ ? 多大劑量 /暴露量未產(chǎn)生毒性作用 ？ ? 動物模型是否能預(yù)示人體毒性 ？ ? 毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和持續(xù)時間 ？ ? 單次和多次給藥的作用是否不同 ？ ? 毒性反應(yīng)是否可逆 ？ ? 毒性靶器官或靶系統(tǒng) ？ ? 毒性是否是該類化合物可預(yù)期的 ？ 是否產(chǎn)生毒性代謝物 ？ 是否對毒性產(chǎn)生 適應(yīng)性調(diào)節(jié) ？ 新藥申報藥理毒理案例分析 ?進入臨床的關(guān)鍵因素之一 ?投入大：藥物 /動物 /人力 ?忽略重要考慮可致試驗失敗 ?中藥、生物制品有其特殊性 ?某些試驗可分階段申報 ?可結(jié)合研究 毒代、刺激、免疫毒性 … 新藥申報藥理毒理案例分析 非臨床概述 急性毒性 試驗資料及文獻資料 新藥申報藥理毒理案例分析 ?重點考察單次 /大劑量毒性 ?初步了解毒性反應(yīng)的強度 ?其他毒性 /臨床研究的參考 ?結(jié)合 毒代 可獲更多信息 新藥申報藥理毒理案例分析 治療腫瘤 （ 改劑型產(chǎn)品 ） 未設(shè)陰性對照 賦形劑對照 （ 蓖麻油 ） 未比較兩者的毒性 靜脈給藥使用腹腔 （ 刺激 ？ ） 新藥申報藥理毒理案例分析 實例 一般（安全）藥理學(xué) 試驗資料及文獻資料 新藥申報藥理毒理案例分析 ?屬于安全評價的一部分 ?側(cè)重三大系統(tǒng)與相關(guān)系統(tǒng) ?某些要求可能與國外不同 一般藥理研究 新藥申報藥理毒理案例分析 可考慮免做安全性藥理研究 ? 藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少） ? 用于晚期癌癥的細胞毒類藥物 除新機制 ? 高特異性結(jié)合受體靶點產(chǎn)品，評價安全藥理的終點是作為毒理或 /和藥效一部分 ? 具有類似藥代特征和藥效的新鹽產(chǎn)品 申請免做的理由需充分 ICH指南 新藥申報藥理毒理案例分析 藥效觀察到皮膚發(fā)紅，此試驗結(jié) 論中未提及 應(yīng)增加消化系統(tǒng)的觀察 腹瀉 增加了相關(guān)血液指標(biāo)觀察 凝血指標(biāo) 數(shù)量與質(zhì)量 長毒忽視了關(guān)鍵指標(biāo)的設(shè)計 一般藥理研究 新藥申報藥理毒理案例分析 實例 1 2 長期毒性 試驗資料及文獻資料 新藥申報藥理毒理案例分析 ? 含 川烏 和 草烏 等有毒藥材、口服酒劑 ? 主治 : 四肢麻木、強直性關(guān)節(jié)炎 ? 藥效： 小 /大鼠 5 ml/kg (g生藥 /kg?) ? 急毒 ：小鼠 LD50 生藥 /kg 無任何毒性 ? ? 長毒 ：大鼠 10 ml/kg 1次 /日 X 9周 ？ – 無任何毒性 ? ? 預(yù)試驗： 40 ml/kg（ 83mg/kg） 全部死亡 酒精中毒 將 乙醇 揮發(fā)后使用 實例 新藥申報藥理毒理案例分析 ? 對于毒性研究的目的不清 ? 預(yù)試驗的結(jié)果并沒有正確指導(dǎo)試驗設(shè)計 ? 對于有毒藥材的毒性不了解 ? 忽略了溶劑的作用 /未設(shè)對照組 ? 毒性劑量的設(shè)計與藥效劑量類似 ? 劑量表示的單位不統(tǒng)一 ? 有毒藥材應(yīng)進行 2種動物 ? 給藥的周期短（長期使用） 實例分析 新藥申報藥理毒理案例分析 XX 注射劑 ? 長毒資料不規(guī)范 ? 指標(biāo)過少（一般、生化、血液等） 體重降低 進食？性別差異？ ? 關(guān)鍵指標(biāo)（骨髓）未觀察 白細胞、血小板減少 ? 中途動物死亡 降低高劑量 ? 對照組 未設(shè)溶媒對照 二甲基亞砜 實例 新藥申報藥理毒理案例分析 局部給藥制劑 ?藥代提示有吸收 ?進行了 1個月局部刺激性試驗 ?沒有進行其他全身指標(biāo)的觀察 ＊補充長毒 實例 新藥申報藥理毒理案例分析 ? 問題多 、 重復(fù)研究時間長 設(shè)計難度大 需豐富毒理知識與經(jīng)驗 ? 方案考慮不周 預(yù)試驗 未借鑒同類藥物相關(guān)數(shù)據(jù) 未考慮毒性特點 （ 軟骨 、 眼 ） 長毒問題 新藥申報藥理毒理案例分析 ?試驗設(shè)計 劑量設(shè)置： 過低 /高 特殊 /替代途徑： 科學(xué) /可行 給藥周期： 長期 /反復(fù) 對照設(shè)計： 陰 /陽 /溶媒 /假手術(shù) 指標(biāo)針對性： 結(jié)構(gòu) /組分特點 ?結(jié)果 關(guān)鍵的針對性數(shù)據(jù) /病理 專業(yè)和科學(xué)分析結(jié)論 長毒問題 新藥申報藥理毒理案例分析 功能主治：過敏性鼻炎 過敏試驗、抗炎試驗 鎮(zhèn)痛、抗菌和抗病毒試驗 選擇目的？ 藥效低劑量： （ P） 降低？ 可能影響評價 安全范圍？ 劑量：量效 /時效關(guān)系？ 溶媒： 75%乙醇 溶媒對照？ 陽性對照藥：選擇理由 毒性： 認(rèn)為高劑量組血液指標(biāo)在正常范圍 但有統(tǒng)計差異：附實驗室正常值范圍 改變