【正文】 ，以便在質(zhì)量標準中嚴格控制有毒性的異構(gòu)體。 《 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 》 2022 ? 在藥物研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分藥物 因晶型不同具有不同的生物利用度和 /或生物活性，特別是水溶性差的口服固體藥物。 ? 已有文獻報道存在多晶型的藥物 應明確藥物晶型的類型和純度。 對于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、 生物利用度和活性的藥物，在無相應藥理毒理等研究證明該晶型的安全和有效性時，應確證自制品與國外上市藥品晶型的一致性。 如兒童敏感性，疾病嚴重程度 ? 《 化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則 》 2022 ? 有關物質(zhì) 有關物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。 對藥物的純度要求，應基于安全性和生產(chǎn)實際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量無害或低毒的共存物， 但對有毒雜質(zhì)則應嚴格控制。 與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認為是毒性雜質(zhì)。 當雜質(zhì)本身就是 原料藥的主要代謝物 。 當實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準 未超過 體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平 。 ? 我國 相關指導原則： 對超過鑒定限度的雜質(zhì)應作進一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進而判斷該雜質(zhì)對 藥物安全性 的影響； 對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的 降解產(chǎn)物也應做相應的研究 。對于 可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，則應進行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗證。 ? 第一類溶劑 指 人體致癌物 、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。 關注危害大的溶劑 ? 第三類溶劑 是 GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對人體 低毒 的溶劑。 ? 第四類溶劑 指在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用到，但目前 尚無足夠的毒理學資料 的溶劑。 原料藥：未進行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅 /碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 … 例 一、 原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響 二、涉及藥理毒理技術(shù)要求 三、不同類別要求與問題分析 四、結(jié)語 主要內(nèi)容 重 點 涉及原料藥研究的類別 ? 6 類 結(jié)合技術(shù)要求、案例重點分析 ： （ 1）通過合成或者半合成的方法制得的 原料藥及其制劑； （ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過 發(fā)酵提取的新的有效單體 及其制劑； （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的 光學異構(gòu)體 及其制劑； （ 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （ 5）新的復方制劑； （ 6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應癥。 + 1主要藥效學試驗資料及文獻資料。 + 1急性毒性試驗資料及文獻資料。 + 2致突變試驗資料及文獻資料。 + 2致癌試驗資料及文獻資料。 + 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 2依賴性試驗資料及文獻資料。 有關物質(zhì)的研究思路 注冊分類 1 由多組份制備為較少組份的藥物： 如其組份中不含說明 6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報資料 23～ 25。一般應提供與單藥比較的 重復給藥 毒性試驗，如該試驗示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料 27。 對藥物可能相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)的研究思路 注冊分類 1 關注不同專業(yè)試驗數(shù)據(jù)的銜接 XXX ? 存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供的不同批次樣品晶型的一致性未明確？ ? 提供 :毒理、藥代等試驗使用的原料藥批分析結(jié)果 晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。 例 ? 例如 沙丁胺醇： β 2受體激動劑 支氣管哮喘 左旋體 ：起支氣管擴張作用 右旋體 ：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃度更高、更持久， 可增強氣管的過敏反應，使氣管收縮，反而會引起哮喘 FDA 對 抗偏頭痛藥 Trexima曾要求企業(yè)提交在遺傳毒性方面的說明 。 關注復方制劑的藥物相互作用 例 （ 1）已在國外上市銷售的制劑及其 原料藥 ，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 2）已在國外上市銷售的復方制劑，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （ 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。 + 1主要藥效學試驗資料及文獻資料。 1一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 1急性毒性試驗資料及文獻資料。 長期毒性試驗資料及文獻資料。 2致突變試驗資料及文獻資料。 2生殖毒性試驗資料及文獻資料。 2動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 2致癌試驗資料及文獻資料。 注冊分類 3 一般不要求進行動物研究 提供相關要求的藥理毒理研究文獻 （抗生素類藥物的特殊性） 如果合成的原料藥存在 異構(gòu)體 （ 包括順反及光學異構(gòu) ） 應針對 : 異構(gòu)體的有效性、安全性 涉及 原料常與制劑同時申報 進口藥 原料藥質(zhì)量不得低于國內(nèi)產(chǎn)品 仿國外藥 原料藥質(zhì)量應與國外一致 關注相關的法規(guī)與技術(shù)要求 涉及 關注該原料藥中國是否上市 ? XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。 例 涉及 制劑審批連帶原料藥 ? XXX 屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥，按照 《 藥品注冊管理辦法 》 的相關規(guī)定，申請進口注冊時應當使用其制劑進行臨床試驗。 例 涉及 光學構(gòu)型體研究要求 ? 原料藥：含多個手性中心 原料藥光學構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學構(gòu)型體？ 光學構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學構(gòu)體和光學純度的評價。 例 ? 有關物質(zhì)：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合臨床劑量制定有關物質(zhì)的限度 ? 稱藥理毒理試驗：使用樣品主要雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為 ％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為 % ? 問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴格限度要求 ? 要求：在臨床期間研究，嚴格反式異構(gòu)體的限度要求，對大于 ％的雜質(zhì)進行定性，提高限度要求 有關物質(zhì)研究 例 、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的 原料藥 及其制劑。 + 1主要藥效學試驗資料及文獻資料。 + 1急性毒性試驗資料及文獻資料。 + （必要時） 2致突變試驗資料及文獻資料。 2生殖毒性試驗資料及文獻資料。 2動物