【正文】 改變或緩和藥性（寒熱溫涼， 生地 /熟地 ） 增效。 改變或增強藥物作用趨向（升降沉浮， 酒炙 大黃 升提） 改變藥物作用部位或增強對某一部位的作用（藥物歸經(jīng)）如醋炙入肝、入鹽走腎等。 有利于服用（矯味），醋炙或酒炙 水蛭 25 粉碎 ? 確定粉碎藥物 – 龜板 等質(zhì)地堅硬者為提取而粉碎； – 西洋參 等貴重藥材為 直接入藥粉碎成細粉； – 山藥 等含淀粉量多者 為 直接入藥粉碎成細粉 ，兼作賦形劑 26 ? 確定粉碎程度 – 提取藥材一般粉碎成粗粉（過 10目篩） – 眼用粉 200目 – 口服 100120目 27 ? 確定粉碎方法 (1)干法粉碎 混合粉碎：含糖或膠質(zhì)、粘性、油性或動物的皮、肉、骨等特殊藥料的，須采用串料、串油、蒸罐等粉碎技術(shù)。 (2)濕法粉碎 ：水飛法和加液研磨法 (3)低溫粉碎 ：樹脂、樹膠類藥物如乳香、沒藥等； 糖分、粘液質(zhì)、膠質(zhì)含量較高的藥物如玉竹、熟地等 (4)超微粉碎 28 ? 選擇粉碎機械 – 小型截切式磨粉機 – 錘擊式粉碎機（榔頭機） – 柴田式粉碎機（萬能粉碎機） – 萬能磨粉機 – 球磨機 – 羚羊角粉碎機 – 流能磨：即氣流粉碎機 – 超微粉碎機 29 ? 計算細粉收率 – 出粉率太低、導(dǎo)致處方比例變化者，應(yīng)單獨粉碎 – 根、根莖、莖木類藥材要求出粉率達 95％以上 – 全草類、花類藥材要求達到 90％以上 30 中藥新藥制備工藝研究 提取純化研究 31 ? 目的及重要性 ? 工藝路線選擇 ? 工藝條件選擇 ? 評價指標確定 ? 實驗設(shè)計方法 提取純化工藝研究內(nèi)容 32 目的 ：去粗取精 保持或提高療效、減小劑量、便于制劑。 關(guān)系到藥材資源能否充分利用，大生產(chǎn)可行性和經(jīng)濟效益。 黃芩 — 黃芩苷 38 合提 分組提 單提 經(jīng)濟性 *** ** * 成分針對性 * ** *** 精制難度 *** ** * 成分沉淀影響 *** ** * 39 – 不同提取方法 均有其特點與使用范圍，應(yīng)根據(jù)成分理化性質(zhì)（狀態(tài)、極性、溶解性），或藥效研究結(jié)果（ 青蒿鱉甲湯－青蒿素－有機溶劑提取或萃取 ） – 根據(jù) 目標提取物 的性質(zhì)選擇分離方法和條件 （ 人參皂苷－皂苷型大孔吸附樹脂 ） – 根據(jù) 無效或有害組分 性質(zhì)選擇純化方法和條件 （ 無效蛋白質(zhì)和多糖－醇沉 ） 40 – 設(shè)計 多條路線 ，通過預(yù)試驗加以選擇 – 選擇合適的 溶媒 ：有效成分提取率高、安全、環(huán)保、價廉、易去除等。盡量避免使用一、二類有機溶劑 41 《 中國藥典 》 二部附錄 VIII P 殘留溶劑測定法表格有第一、二、三、四類溶劑分類 苯等 5種 第一類溶劑 “應(yīng)該避免使用” 氯仿等 27種 第二類溶劑 “應(yīng)該限制使用” 醋酸、丙酮等 27種 第三類溶劑 “藥品 GMP或其他質(zhì)量要求限制使用” 石油醚等 10中 第四類溶劑 “尚無足夠毒理學(xué)資料” 42 ? 醇提法 ： 全方飲片 70 ％乙醇回流 3次，濾過，離心，回收乙醇并濃縮溶劑至 1∶ 1（生藥 g/體積 mL），得供試液 B，備用。 ? 水提醇沉法 ： 全方飲片按水提法得 1∶ 1（生藥 g/體積 mL）濃縮液，再加乙醇至含醇量為 70％， 0～ 4 ℃ 冷藏過夜，濾過，回收乙醇并濃縮至 1∶ 1（生藥 g/體積 mL），得供試液 C，備用。L 空白組 腎上腺色腙組 痔寧片組 A B C D 177。 177。 ** 177。 * 177。 ** 177。 177。 177。 * 177。 ** 177。 * 177。 * 177。 47 含量 ： 揮發(fā)油含量較多者，如 《 中國藥典 》 有揮發(fā)油限量規(guī)定的，丁香、小茴香、姜黃、莪術(shù)等 ，需提取。 對于除揮發(fā)油外，其他成分也是有效成分，且揮發(fā)油熱不穩(wěn)定者，可考慮不提取揮發(fā)油，只提取其他 成分入藥，白芷等。 4. 5. 對于固體劑型，若揮發(fā)油量太少，可不提取，防止工藝復(fù)雜化、生產(chǎn)成本大大提高。 ? 生產(chǎn)可行性問題：磁力攪拌法、超聲包合法、攪拌槳法、膠體磨法 50 ? 濃縮與干燥工藝路線設(shè)計思路 – 依據(jù)制劑要求（ 稠膏－沖劑，濃縮液－口服液 ） – 根據(jù)物料性質(zhì)和影響因素（ 醇提物噴干困難 ） – 注意方法選擇（ 噴干、凍干 ） – 注意保持成分的相對穩(wěn)定（ 金蕎麥花青素類成分 ） – 指標：濃縮或干燥物收率、指標成分或大類成分含量 51 ? 一般原則 工藝路線初步確定的 基礎(chǔ) 上，進行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，優(yōu)化工藝條件； 影響工藝的因素通常是多方面的， 指標 要合理、 方法 要可行，對多因素、多水平同時進行考察； 應(yīng)根據(jù) 具體品種 的情況選擇合適的工藝及設(shè)備，并固定工藝流程及相應(yīng)設(shè)備。 – 提取方法 ：浸漬法、煎煮法、滲漉法、回流提取法、動態(tài)提取法、動態(tài)逆流提取法、水蒸汽蒸餾、超臨界流體萃取 53 – 提取 溶劑 種類及用量 ? 水溶性和極性較大的成份常用水和不同濃度的乙醇； ? 低極性成份可選用丙酮、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、脂肪油、汽油等。有機溶劑為溶媒可適當減少。 ? 提取揮發(fā)油，優(yōu)選提取時間、藥材粒度、提取前浸泡時間等因素。 ? 水提，優(yōu)選煎煮次數(shù)、煎煮時間、加水量等。 – 常用 正交試驗或均勻設(shè)計 等試驗篩選最佳工藝 55 單因素試驗設(shè)計 (全面試驗 ) ? 試驗次數(shù) ：多， N=rqs次（ s為因素個數(shù)， q為水平數(shù)，r為試驗重復(fù)次數(shù)）。 ? 全面可靠 ：設(shè)計全面，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可比性強 ? 應(yīng)用條件 ：因素水平較少時才采用，只能有一個變量 56 試驗號 煮提時間 t / min 總游離有機酸 含量 / % 1 20 2 30 3 40 4 50 五味子總酸提取時間單因素考察 57 試驗號 加水量 / 倍 總游離有機酸 含量 / % 1 10 2 20 3 30 4 40 五味子總酸提取加水量考察 58 ? 含義 ：根椐組合理論， 按一定規(guī)律構(gòu)造正交表用來安排多因素試驗的方法。 測定水提干膏、醇沉干膏和水提液中人參皂苷 Rg1和 Re的含量，以水提干膏收率、 “（人參皂苷 Rg1+Re） /水提干膏 ”的百分率、醇沉干膏收率為指標 71 水提醇沉正交試驗表頭設(shè)計 水 平 A 加水量（倍） B 提取時間（ h） C 濃縮液相對密度 （ 5060℃ ） D 醇沉濃度（ %） 1 8 1 70 2 10 2 75 3 12 3 80 72 水提醇沉正交試驗表 試驗號 A 加水量（倍） B 提取時間 （ h） C 濃縮液 相對密度 D 醇沉濃度（ %） 水提干膏收率 （ %） （人參皂苷Rg1+Re ） /干膏（ %） 醇沉干膏收率 （