【正文】 沙星 (287)的合成 : 化學(xué)名 :6,8二氟 1(2氟乙基 )1,4二氫 7(4甲基 1哌嗪基 )4氧代 3喹啉羧酸 1992年首次在瑞士上市，具有 生物利用度高，半衰期長(zhǎng) 等優(yōu)點(diǎn)。 34 還原 與 EMME縮合 高溫環(huán)合 氟乙基化 引入 N一甲基哌嗪 酸水解 2,3,4三氟硝基苯 35 2)經(jīng)取代芳環(huán)上的 親核取代 反應(yīng) 成環(huán)法 合成 環(huán)丙沙星 和加替沙星： 環(huán)丙沙星 (286)的合成 :與 諾氟沙星 (285)的結(jié)構(gòu)差異僅是 1位取代基分別為 環(huán)丙基 和 乙基 ，但兩者的工藝路線卻有很大不同。 36 2,4二氯 5氟苯甲酸 2,4二氯 5氟苯甲酰氯 β 環(huán)丙胺丙烯酸甲酯 環(huán)合 酸水解 引入哌嗪基 縮合 37 上述 工藝路線較成熟 ，但 步驟較多 。 經(jīng)過深入探索和不斷完善，目前國(guó)內(nèi)工業(yè)生產(chǎn) 總收率在 50%以上 ,原料成本 250元 /kg。 按起始原料不同其合成路線 可分為 兩類 : 2,4,5一三氟 3甲氧基苯甲酸 (2一 95)為起始原料，按制備喹諾酮的合成通法，經(jīng) 成酰氯 反應(yīng)后與 3二甲氨基丙烯酸乙酯 (296)反應(yīng)后再用 環(huán)丙胺 置換得到關(guān)鍵中間體 (297)。 若 (297)先與 硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物 ， ∵ 4位羰基上 氧原子的 p電子向硼原子的空軌道發(fā)生轉(zhuǎn)移 ，使得 4位羰基的吸電子效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，從而提高了 7位 氟對(duì)親核試劑的反應(yīng)活性 ，與 2甲基哌嗪縮合然后水解得加替沙星(288),縮合和水解兩步反應(yīng) 收率提高到 % 。 收率 % 甲氧基的強(qiáng) 推電子作用 乙氧亞甲基化 環(huán)丙胺化 環(huán)化 硼化物 絡(luò)合物 水解 2甲基哌嗪縮合 42 2,3,4,5四氟苯甲酸 (298)為起始原料，按制備喹諾酮類抗菌藥的合成通法，經(jīng)由成 酸氯、 β 酮酸酯化、乙氧亞甲基化、環(huán)丙胺化、環(huán)化、水解及與哌嗪縮合 ，制得中間體 (299)，后者再與甲醇鈉發(fā)生親核取代生成加替沙星 (288) ∵ 選擇性差 和 7位哌嗪基的立體障礙 使得本步收率僅為 29% 43 2,3,4,5四氟苯甲酸 酰氯反應(yīng) β酮酸酯化 乙氧 亞 甲基化、環(huán)丙胺化 環(huán)化 水解 甲醇鈉親核取代 2甲基哌嗪縮合 44 手性藥物的制備技術(shù) 手性及其標(biāo)記 手性 (chirality)是三維物體的基本屬性。 正如人的左右手互為鏡像 ,永遠(yuǎn)不能重合。 楔形實(shí)線 伸出紙平面前方 。 細(xì)實(shí)線 處于紙平面 . 適用于表示含 一個(gè) 手性碳的分子結(jié)構(gòu) 。 b. “橫前豎后” : 水平方向上的價(jià)鍵（橫鍵） 及其所鍵接的基團(tuán)都指向 紙平面的前方 ， 豎直方向上的價(jià)鍵（豎鍵） 及其所鍵接的基團(tuán)都指向 紙平面的后方 C原子的基團(tuán)放在豎線方向 ,并把 ” 最大”的取代基放在上端 如右旋乳酸： 楔形透視式 費(fèi)歇爾平面投影式 47 手性化合物的光學(xué)異構(gòu)體 對(duì)映異構(gòu)體： 手性分子與其鏡像互為對(duì)映異構(gòu)體， 簡(jiǎn)稱 對(duì)映體 對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象： 構(gòu)造相同的分子， ∵ 構(gòu)型不同而互呈鏡像，手性不同分子的異構(gòu)現(xiàn)象稱為 對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象 非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象： 構(gòu)造相同的分子，由于構(gòu)型不同而 彼此不呈鏡像關(guān)系 的構(gòu)型異構(gòu)體 （被稱為 非對(duì)映異構(gòu)體 ）的異構(gòu)現(xiàn)象稱為 非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象 對(duì)稱面： 如果 組成分子的所有原子在同一平面上 ，或 一個(gè)平面將分子分成互為鏡像的兩部分 ，這兩種平面都是分子的對(duì)稱面。 例如 1,3二氟 2,4二氯環(huán)丁烷具有一個(gè)對(duì)稱中心。 例如內(nèi)消旋酒石酸分子內(nèi)雖然含有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子 C*， 但由于它們具有對(duì)稱因素 ， 一半分子的 右旋作用 被另一半分子的 左旋作用 在內(nèi)部所抵消 ， 因此是一個(gè) 不旋光性化合物 內(nèi)消旋體 49 50 區(qū)別： 內(nèi)消旋體是 分子內(nèi)旋光能力 相互抵消之故；外消旋體是由于 兩種分子間旋光能力抵消的結(jié)果 。 ? 內(nèi)消旋體 同 旋光體 是非對(duì)映體。 它由 旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合 而成，其旋光性因這些分子間的作用而相互抵消，因而是 不旋光 的。 51 R/S命名法 1956年， , R/S命名法，又叫 CahnIngoldPrelog命名法或絕對(duì)命名法。 若 由大到小的排列次序?yàn)轫槙r(shí)針方向 ，則為 R型 (來自拉丁文“ Rectus,“ 右”的意思 )。 52 假定原子（團(tuán)）的優(yōu)先次序?yàn)?abde，用 R/S命名法確定Cabde型分子的構(gòu)型如下： 53 R/S命名法也可以直接用于 Fischer(費(fèi)歇爾 )投影式。 55 Z、 E命名法（順序規(guī)則法） 一個(gè)化合物的構(gòu)型是 Z型還是 E型，要由“ 順序規(guī)則 ”來決定 分別比較兩個(gè)雙鍵碳原子上的取代基團(tuán) 按“順序規(guī)則”排出的先后順序 ，如果兩個(gè)雙鍵碳上排列 順序在前的基團(tuán)位于雙鍵的同側(cè)，則為 Z構(gòu)型 ， 反之為 E構(gòu)型。 E是德文 Entgegen 的字頭，是相反的意思。 (2)第一個(gè)原子相同，則比較與之相連的第二個(gè)原子，依此類推。 C H = C H 2 相 當(dāng) 于 C HC H 2CC1 2 12C 1 ( C , C , H ) 。 C 2 ( C , C , H )=C H258 ? 如以乳酸為例 ， 按順序規(guī)則 ， 與手性碳原子相連的四個(gè)碳原子和基團(tuán)的排列順序?yàn)椋?一－ OH一 COOH－ CH3H，把四個(gè)基團(tuán)中原子序數(shù)最小的氫原子位于觀測(cè)者的對(duì)面 ，由原子序數(shù)最高的一 OH經(jīng)一 COOH到原子序數(shù)最低的一CH3是順時(shí)針方向的 ， 它的構(gòu)型用 “ R” 表示；如果是逆時(shí)針的 ， 它的構(gòu)型用 “ S” 表示 。正由于對(duì)映異構(gòu)體對(duì)偏光的作用不同，故它又稱為旋光異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體。 ）表示。 60 各種酒石酸的物理常數(shù) 61 3)對(duì)映異構(gòu)體的生物效應(yīng)可能相同、相似或截然不同 ? (R)天冬酰胺有甜味，可以用作香料，而它的對(duì)映體 (S)天冬酰胺卻有苦味。 62 手性藥物 從 1850種常用藥物看，大多數(shù) 天然藥物和半合成藥物 是手性化合物， 以單一立體異構(gòu)體存在并注冊(cè)為藥物 ，稱為手性藥物 (chiral dnig)。 ∵ 手性藥物 具有 副作用少、便用劑量低 和 療效高 等特點(diǎn)，頗受市場(chǎng)歡迎，銷量迅速增長(zhǎng)。手性藥物的世界市場(chǎng)的 年增長(zhǎng)率在 20%以上 。 研發(fā)手性藥物 是當(dāng)今藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，隨著合理藥物設(shè)計(jì)思想的日益深入，化合物結(jié)構(gòu)趨于復(fù)雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來越大 。 64 手性藥物的分類 (4類 ) 隨著 對(duì)映體制備和拆分技術(shù) 的進(jìn)步，特別是 手性色譜分離技術(shù) 的飛躍發(fā)展，對(duì)于 手性藥物對(duì)映體之間 藥效學(xué)和 毒理學(xué) 性質(zhì)的差異 有了更深入的認(rèn)識(shí)。特點(diǎn) :經(jīng)濟(jì)、有效地利用自然資源，有利于環(huán)境保護(hù)，符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略要求，在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)中占有重要的地位。 利尿藥 茚達(dá)立酮 (Indaoririone,422)，其 (R)對(duì)映體 具有 利尿作用 ，同時(shí)增加 血中尿酸濃度 ，導(dǎo)致尿酸結(jié)晶析出 。 研究表明 :對(duì)映體達(dá)到一定配比才能取得最佳療效，而不是簡(jiǎn)單的 1:1的外消旋體即可滿足要求。 布比卡因 兩個(gè)對(duì)映體具有相近的局麻作用，然而 (s)體 還兼有 收縮血管 的作用，可增強(qiáng)局麻作用， ∴ 作為單一對(duì)映體藥物上市。 如 丙氧芬 (Propoxyphene)其 (2R,3S)異構(gòu)體是 鎮(zhèn)痛藥 右丙氧芬 (Dextro Propoxyphene,423),而 (2S， 3R)異構(gòu)體是 鎮(zhèn)咳藥 左丙氧芬 (Levo Propoxyphene,424)。 手性藥物制備技術(shù)概述 兩部分組成 :化學(xué)控制技術(shù) 生物控制技術(shù) 在手性藥物制備和生產(chǎn)中，化學(xué)制備工藝和生物制備工藝常常交替進(jìn)行。 剎尿作用 抗利尿作用 68 ? 69 1)化學(xué)控制技術(shù)可分 (三大類 ): 普通化學(xué)合成、不對(duì)稱合成 (asyrmmetric synthesis)和手性源合成 (chira}ity pool synthesis )三類 。 拆分法分離 :直接結(jié)晶拆分法 (direct crystallization resolutian)、 非對(duì)映異構(gòu)體鹽結(jié)晶拆分法 (diastereomer crystallization resolution)。 從經(jīng)濟(jì)的角度來看， 手性催化劑 優(yōu)于 手性試劑 ， 手性催化劑包括 簡(jiǎn)單的 化學(xué)催化劑 (手性酸、堿和手性配體金屬配合物 )和 生物催化劑 。 產(chǎn)物構(gòu)型 既可能保持，也可能發(fā)生 翻轉(zhuǎn) 或 手性轉(zhuǎn)移 。 ，可使用 純化酶 ，也可應(yīng)用 活細(xì)胞 ，分別屬于 酶工程 和 發(fā)酵工程 領(lǐng)域。 發(fā)酵工程 即 微生物 合成，在 微生物 或 動(dòng)植物細(xì)胞 的作用下，把價(jià)廉易得的碳水化合物等轉(zhuǎn)化為手性化合物，既制備簡(jiǎn)單手性化合物 如 乳酸、酒石酸、 L氨基酸 ，又制備 相對(duì)復(fù)雜大分子 ，如 抗生素、激素和維生素 等。 反應(yīng)物 1+反應(yīng)物 2 產(chǎn)物 1(R)+產(chǎn)物 2(S) ? ?? ? RPO純實(shí)測(cè)???.%若 (R) (S) 若 (R) (S) ? ?? ? SPO純實(shí)測(cè)???.%73 過量百分率 (%ee)。 ，現(xiàn)有一個(gè)不對(duì)稱合成該化合物的 樣品 ，經(jīng)測(cè)定其比旋光度為+176。 op＝ ee＝ [α]測(cè)定 [α]純品 100％＝ +176。 100％＝ 50％ 該樣品 50％右旋體 50％外消旋體 25％左旋體 25％右旋體 75％右旋體 右旋體 ∶ 左旋體＝ 75∶25 75 （簡(jiǎn)稱選向率） 如果產(chǎn)物 A和 B是非對(duì)映異構(gòu)體， 當(dāng) [A][B]時(shí)，立體選向百分率為 當(dāng) [B] [A] 時(shí)，立體選向百分率為 % d e = [ A ] [ B ][ A ] + [ B ] 1 0 0 %% d e = [ B ] [ A ][ A ] + [ B ] 1 0 0 %76 外消旋體拆分技術(shù) 將外消旋體分為左旋體和右旋體的操作叫 外消旋體的拆分 。外消旋體拆分技術(shù)已應(yīng)用 100多年，盡管操作煩瑣，但一直是制備光學(xué)純異構(gòu)體的重要方法之一。 結(jié)晶法拆分又分為 : 直接結(jié)晶法拆分 (direct crystallization resolution) 適用于外消旋混合物 非對(duì)映異構(gòu)體拆分 (diastereomer crystallisation resolution ) 適用于外消旋化合物 77 目前很多 重要手性藥物 或它們的 手性中間體 是利用傳統(tǒng)的結(jié)晶法拆分外消旋體制得 ，可以說結(jié)晶法拆分在 手性藥物生產(chǎn)中 仍將發(fā)揮重要的作用。 2)不僅用于外消旋體的拆分，還可用來 提高 不對(duì)稱合成 或生物轉(zhuǎn)化 等方法制得的 立體異構(gòu)體的光學(xué)純度 。 外消旋混合物 :是等量的兩種對(duì)映異構(gòu)體晶體的 機(jī)械混合物 ，雖然總體上沒有光學(xué)活性，但每個(gè) 晶核僅包含一種對(duì)映異構(gòu)體 。 S異構(gòu)體的情況也類同 。 79 外消旋混合物的熔點(diǎn)和溶解度示意圖 ∵ 外消旋混合物是 R型晶體 和 S型晶體的混合物 ∴ 它的性質(zhì)與 其純態(tài)對(duì)映體 相似，如粉末 X射線衍射圖 和 紅外吸收光譜 。 在這種類型中， 低共熔混合物 總處于 50%。 80 外消旋化合物 :其晶體是 R和 S兩種構(gòu)型對(duì)映體分子的完美有序的排列， 每個(gè)晶核 包含等量的兩種對(duì)映異構(gòu)體 。這一類 “ 外消旋化合物 ”的化合物只存在于晶體中。 如它們?cè)诠虘B(tài)呈現(xiàn)不同的紅外吸收光譜、不同的粉末 X射線衍射圖、 不同的熔點(diǎn) 和 不同的溶解度 。外消旋化合物及其純的對(duì)映體的熔點(diǎn)圖和溶解度圖可示意地用下頁(yè)圖表示。 也可利用 粉末通過 X射線衍射 或 固體紅外光譜 區(qū)分二者，單一對(duì)映異構(gòu)體的圖譜與外消旋混合物的相同， 但與外消旋化合物的不同。 Ⅱ 直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物 在一種外消旋混合物的 過飽和溶液中 ，直接加入 某一對(duì)映體晶種 ，得到該對(duì)映體，這種結(jié)晶方法叫做 直接結(jié)晶法。只有當(dāng)它 具有最低熔點(diǎn)和最大溶解度 時(shí)，才是可利用的外消旋體混合物。剩余溶液與新進(jìn)入系統(tǒng)的外消旋混合物混合， 加熱形成過飽和溶液 、達(dá)到結(jié)晶室所要求的過飽和度，循環(huán)通過結(jié)晶室或移動(dòng)床，實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn) 。 84 :