【正文】 加了恩替卡韋與非對映異構(gòu)體3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，增加了恩替卡韋與對映異構(gòu)體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。 xX]q]S?y ?^BtM 4）缺乏工藝研究的匯總分析使得工藝的評(píng)價(jià)工作難于進(jìn)行1 新法規(guī)下方制藥的研發(fā)與評(píng)價(jià) 老法規(guī)仿制藥審評(píng)的回顧與分析 2008年藥品審評(píng)情況a 完成審評(píng)任務(wù)：25034個(gè)b 結(jié)論為建議批準(zhǔn)：9228個(gè)（%）批準(zhǔn)臨床：1057個(gè)批準(zhǔn)生產(chǎn)：6154個(gè)c 仿制藥和簡單改劑型：16378個(gè)d 結(jié)論為建議批準(zhǔn)：3780個(gè)（%） 56/89類品種的審評(píng)結(jié)果56/89類品種共有16378個(gè)，審評(píng)擬批準(zhǔn)品種為3780個(gè)，%中藥審評(píng)情況化藥審評(píng)情況擬批準(zhǔn)2303（%）1477（%）你不批準(zhǔn)7598（）4532（%）暫緩處理29799（主要涉及雙室袋、肝素等）總計(jì)1019861082008年，國家局共批準(zhǔn)新藥臨床申請434件，其中有52種屬于新化合物；批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)申請165件，涉及119種藥品，其中包括1類新藥5個(gè)；批準(zhǔn)仿制藥生產(chǎn)1502件，涉及614種藥品；批準(zhǔn)藥品進(jìn)口申請99件，涉及83種藥品 ——2008年藥品注冊情況通報(bào) 2008年中心建議批準(zhǔn)的藥品涉及重大疾病譜分析艾滋病腫瘤肝炎 阿爾茨海默氏結(jié)合備注國產(chǎn)上市2（0）37（13）12（0）1（0）013/165%進(jìn)口上市2（2）13（12）00015/99%批準(zhǔn)臨床6（6）63（56）14（6）5（1）1（1）70/434% 治療艾滋病藥品批準(zhǔn)情況目前國外上市的HIV藥品有六類、共24種。4個(gè)自主創(chuàng)新的抗HIV藥物正在臨床試驗(yàn)之中。 工作成效a 重點(diǎn)關(guān)注了一些治療艾滋病、惡性腫瘤等重大疾病和涉及公共健康危機(jī)的藥物，保證了臨床急需藥物、治療重大疾病等藥物的及時(shí)上市。即做到保證上市藥品的質(zhì)量安全，同時(shí)要保持群眾有藥可用（即積極引進(jìn)臨床急需的品種）。b 非56/89類品種：嚴(yán)格按照注冊司公開發(fā)布的48項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行審評(píng)。 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)a b c 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的形成過程a 四次論證醫(yī)藥界兩院院士論證會(huì)（2008年1月）藥品審評(píng)專家論證會(huì)（2008年1月）企業(yè)家代表征求意見座談會(huì)（2008年2月）藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)專家前期論證會(huì)（2008年4月）b 五次修改中心內(nèi)部多次討論、評(píng)估c 2008年4月21日專家會(huì)議定稿 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)a 主要依據(jù)《藥品注冊管理辦法》及其附件藥品注冊管理的各種規(guī)定已經(jīng)頒布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求b 基本考慮以保障人體用藥安全，維護(hù)人民身體健康為根本出發(fā)點(diǎn)平衡好現(xiàn)實(shí)和發(fā)展的關(guān)系，關(guān)注技術(shù)要求的科學(xué)性、合理性、可行性和漸進(jìn)性。發(fā)現(xiàn)專家意見與申報(bào)資料有出入時(shí)，及時(shí)與專家核實(shí)和討論；g 會(huì)議期間多次組織召開專家組長會(huì)議，統(tǒng)一審評(píng)尺度和要求，另外對于各審評(píng)組內(nèi)爭議大的品種由專家組長會(huì)議討論確定最后結(jié)論；h 會(huì)議期間，每天專家審評(píng)會(huì)議結(jié)束后，中心參會(huì)人員即召開工作會(huì)議對當(dāng)天審評(píng)情況進(jìn)行總結(jié)、分析，發(fā)現(xiàn)問題歸納提交次日的專家審評(píng)會(huì)討論；i 會(huì)后，專業(yè)組會(huì)同中心相關(guān)審評(píng)部門的審評(píng)人員對專家意見進(jìn)行梳理，對照技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對專家會(huì)議結(jié)論有明顯偏差的品種如相同問題不同結(jié)論，經(jīng)專項(xiàng)工作集體討論后予以糾正。規(guī)范審評(píng)要求，強(qiáng)調(diào)“新藥要有新療效，改劑型要體現(xiàn)臨床優(yōu)勢，仿制藥要與仿制藥一致”。 公眾需求決定研發(fā)方向a 公眾需求：由有藥可用，到用“好”藥，再到用高質(zhì)量的“好”藥b 研發(fā)方向：由開發(fā)藥，到開發(fā)“好”藥，再到開發(fā)高質(zhì)量的“好”藥u.r oo(c “好”——選“好”品種d 高質(zhì)量——科學(xué)研發(fā)，保證質(zhì)量 現(xiàn)實(shí)國情下仿制藥研發(fā)的核心問題a 謹(jǐn)慎立題：高度關(guān)注被仿制藥的研究與評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，原則上不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的仿制藥上市。對臨床申請，在安全性有保證的情況下，部分問題可在臨床期間解決；對申請上市的產(chǎn)品，則嚴(yán)格保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。 c 臨床急需的品種優(yōu)先審評(píng)。 e 同品種集中處理，保證審評(píng)尺度的一致性。 應(yīng)對策略——技術(shù)方面a 系統(tǒng)梳理國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)知道原則，進(jìn)一步完善國內(nèi)技術(shù)指導(dǎo)原則體系，加快指導(dǎo)原則的修訂和起草步伐。c 對外采取各種形式的調(diào)研向企業(yè)和研發(fā)單位學(xué)習(xí)；公布典型審評(píng)案例，舉辦各類研討班，傳遞相關(guān)技術(shù)要求，有效指導(dǎo)藥品研發(fā)工作。b 截止09年4月1日，上述8725個(gè)任務(wù)，已送局2617個(gè)，尚在中心6135個(gè)，（包括復(fù)審）。 我們共同面臨的任務(wù) 研發(fā)理念問題a 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一個(gè)高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。b 理想和現(xiàn)實(shí)的差距 藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的 藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的 藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的（國外狀況） 參比制劑問題a 原創(chuàng)藥、初級(jí)仿制藥、次級(jí)仿制藥并存，質(zhì)量和生物利用度等方面存在差異b 生物等效的標(biāo)準(zhǔn)要求吸收程度差異小于20%，多級(jí)仿制可能造成相對利用度的下降c 《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的實(shí)操困惑《臨床研究用對照品課題》后期工作方案— 其他技術(shù)問題a 研制規(guī)模問題 b 工藝驗(yàn)證問題 c 藥用輔料問題 d 仿制藥臨床研究及豁免問題e 本次研討班所探討的相關(guān)問題2 仿制原料藥的工藝研究 前言 工藝研究的目的與重要性目的：獲得能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量恒定藥品的優(yōu)化的生產(chǎn)工藝 重要性：藥品質(zhì)量可控的源頭，進(jìn)而保證藥品的安全有效 仿制藥工藝研究的思路a 遵循工藝研究的一般規(guī)律和要求具體參考《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》b 考慮質(zhì)量一致性對工藝研究提出的特殊要求雜質(zhì)、毒性溶劑、晶形、粒度等工藝取舍，優(yōu)化的影響c 注意文獻(xiàn)調(diào)研與參比品的分析研究簡化研究、保證質(zhì)量一致性 存在的主要問題a 申報(bào)工藝缺乏大生產(chǎn)可行性小試工藝研究不充分、缺乏中試放大與工藝驗(yàn)證b 申報(bào)資料過于簡單，缺乏可評(píng)價(jià)性缺乏背景資料、詳細(xì)可操作的制備工藝、整個(gè)工藝研究結(jié)果的匯總分析過渡期品種工藝研究現(xiàn)狀c 經(jīng)初步統(tǒng)計(jì)，納入集中審評(píng)的越540個(gè)原料藥，有210個(gè)左右不批準(zhǔn)的品種存在工藝問題，%。 工藝研究中的關(guān)鍵問題 起始原料的選擇a 起始原料的重要性其質(zhì)量直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的控制與穩(wěn)定、工藝路線的穩(wěn)定、GMP監(jiān)管的起點(diǎn)b 選擇時(shí)需考慮的因素起始原料質(zhì)量的可控與穩(wěn)定、后續(xù)工藝對其中雜質(zhì)的可去除性、來源的穩(wěn)定與可獲得性、工藝路線的優(yōu)劣與成本等 其他考慮之一a 藥品質(zhì)量的責(zé)任主體與GMP的有效監(jiān)管 全程質(zhì)控（包含原材料）、起始原料工藝的可獲得性與可靠性、完善的供應(yīng)商審計(jì) 平衡好GMP與控制實(shí)施成本的關(guān)系，避免原料藥GMP監(jiān)管的虛化b 起始原料的工藝、變更與質(zhì)量工藝變更可能會(huì)影響終產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅針對原工藝 其他考慮之二a 終產(chǎn)品的質(zhì)控終產(chǎn)品的質(zhì)控（雜質(zhì)與有毒試劑溶劑）越全面、深入，對起始原料質(zhì)量的依賴相應(yīng)減小，但方法存在局限性（無通用的檢測方法）。 FDA對原料藥工藝變更的要求，及對最后一步反應(yīng)中間體的質(zhì)控要求也印證了此規(guī)律。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究并提供質(zhì)量控制方法，對具有手性中心的起始原料應(yīng)制定作為雜質(zhì)的對映體或非對映體的限度。d 起始原料的質(zhì)控建議研究中應(yīng)注意考察起始原料的質(zhì)量與終產(chǎn)品質(zhì)量間的關(guān)系，根據(jù)研究結(jié)果確定如何控制起始原料的質(zhì)量固定起始原料的來源、制備工藝與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，如有變更，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的研究，考察對終產(chǎn)品質(zhì)量有無影響供應(yīng)商的良好信譽(yù)與信息溝通.例1：鹽酸帕羅西汀反應(yīng)路線如下： N甲基帕羅西汀 取代 中間體 水解成鹽 成品起始原料的質(zhì)控 兩個(gè)手性中心，直接外購，未提供質(zhì)控要求終產(chǎn)品的質(zhì)控采用對照品法控制非對映異構(gòu)體與對映異構(gòu)體雜質(zhì)，限度也比進(jìn)口藥嚴(yán)格。小試階段進(jìn)行充分的研究，確定各種關(guān)鍵的過程控制因素；然后結(jié)合大生產(chǎn)的具體情況進(jìn)行放大驗(yàn)證。非對映體限度：%，%對映體限度：%，%、 %、 %對第4步反應(yīng)的中間體4制訂了非對映體雜質(zhì)限度（%，、%）對第10步反應(yīng)的中間體10制訂了非對映體雜質(zhì)2的限度（%，、%；0、0、0%）b 工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝的控制為保證操作的一致性，所有的工藝操作均應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果設(shè)定合適的參數(shù)范圍； 將經(jīng)研究確認(rèn)的對原料藥質(zhì)量有重要影響的工藝步驟作為關(guān)鍵工藝，進(jìn)行重點(diǎn)控制。 工藝的評(píng)價(jià)與申報(bào)資料a 生產(chǎn)工藝對藥品的質(zhì)量至關(guān)重要，是藥學(xué)評(píng)價(jià)的重點(diǎn)b 研究者：通過全面深入的研究，確定工藝是否穩(wěn)定、能否順利大生產(chǎn)出合格的藥品。c 評(píng)價(jià)者：主要根據(jù)提供的申報(bào)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)d 工藝申報(bào)資料的重要性： 證明申報(bào)工藝可行的依據(jù)； 證明產(chǎn)品質(zhì)量可控的依據(jù)； 動(dòng)態(tài)三批生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的依據(jù)； 大生產(chǎn)與GMP檢查的工藝依據(jù)； 為質(zhì)量研究提供雜質(zhì)線索。 規(guī)范的工藝資料a 工藝設(shè)計(jì)的理論依據(jù)與文獻(xiàn)；b 小試工藝研究的報(bào)告（或綜述），包括對那些工藝步驟與參數(shù)進(jìn)行了研究