【正文】 位巰基水溶性差，光照變色治療各種急性白血?。ǘ┓_(dá)拉濱（1） 巰嘌呤6 位換氨基，2 位氟，9 位阿糖。鹽酸拓?fù)涮婵担喊牒铣桑?水溶性喜樹堿衍生物，用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌的治療。（三）長春堿類硫酸長春堿：分子中具酯，有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，極易被氧化、避光保存，靜脈滴注時(shí)應(yīng)避免日光直射。紫杉醇：多西他賽：水溶性比紫杉醇好，毒性較小，抗腫瘤譜更廣。一、蛋白激酶抑制劑）（一）甲磺酸伊馬替尼１．苯胺基嘧啶類２．抑制酪氨酸激酶３．代謝產(chǎn)物Ｎ－去甲方基哌嗪衍生物，體外藥效相似（二）吉非替尼第一個(gè)選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；含三種類型的N 原子（嗎啉環(huán)上的叔氨N，苯環(huán)上仲氨N，嘧啶環(huán)中亞氨N）；用于治療非小細(xì)胞肺癌。（四） 索拉非尼作用于多個(gè)激酶靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物；代謝產(chǎn)物為吡啶N 氧化物，體外活性與原藥相似；用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。（一）抗雌激素藥物１．枸櫞酸他莫昔芬三苯乙烯類，順式異構(gòu)體雙鍵，光不穩(wěn)定，紫外敏感。●次要的代謝物4羥基他莫昔芬，對人體乳腺癌細(xì)胞的生長抑制作用是他莫昔芬的100 倍。２．枸櫞酸托瑞米芬（1）在結(jié)構(gòu)上的差別是乙基側(cè)鏈的氯取代，更強(qiáng)的抗雌激素活性。（二）芳香酶抑制劑１．來曲唑（1）含三氮唑；（2） 抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用；用于治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌。二、雄激素拮抗劑氟他胺酰胺類，三氟甲基；代謝產(chǎn)物2羥基氟他胺是主要活性形式；3用于前列腺癌或良勝前列腺肥大，非甾體類抗雄激素藥物，無激素樣的作用第九章鎮(zhèn)靜催眠藥及焦慮藥（一）地西泮（1）苯并二氮（艸卓）基本母核（2）1 甲基，5 苯基，7 氯性質(zhì)（苯并二氮（艸卓）的共有的性質(zhì)）有內(nèi)酰胺（1,2 位）和亞胺（4,5 位）結(jié)構(gòu)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定4. 代謝（在肝臟）活性產(chǎn)物１）Ｎ１去甲基，２）Ｃ３位羥基化（二）奧沙西泮１．３羥基，５苯基．７氯２．地西泮活性代謝產(chǎn)物３．Ｃ３手性中心，右體強(qiáng)，用外消旋４．水解產(chǎn)物含芳伯氨基，重氮化橙色（三）硝西泮（1）同地西泮（2）1 位無甲基，5 苯基， 7 硝基對嬰兒痙攣也有效（五） 艾司唑侖１．１． ２位并環(huán)，拼入三氮唑２． ６苯基，８氯三唑侖，精一阿普唑侖，產(chǎn)物有抗焦慮活性二、非苯二氮（艸卓）類（一）吡唑坦有較弱的堿性（pK a=）和較好的親脂性（1gP=）被氧化為帶有羧基的無活性代謝物，作用時(shí)間短。服藥時(shí)禁酒。丁螺環(huán)酮的絕大部分臨床療效應(yīng)由其活性代謝產(chǎn)物6羥基丁螺環(huán)酮貢獻(xiàn)。水溶液堿性加熱，水解開環(huán)，故將其制成粉針劑，臨用時(shí)新鮮配制具飽和代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)代謝酶飽和，代謝減慢，產(chǎn)生毒性首選用于癲癇大發(fā)作除抗癲癇，亦用于治療三叉神經(jīng)痛和洋地黃引起的心律不齊卡馬西平二苯并氮雜5甲酰胺① 室溫、干燥穩(wěn)定②有引濕性受潮片劑硬化，藥效降低③ 光照引起聚合和氧化，避光保存2. （二） 奧卡西平 氧代衍生物，后者的血漿濃度比奧卡西平高丙戊酸鈉（脂肪酸類代謝生成β和ω氧化反應(yīng)產(chǎn)物，均能提高發(fā)作閾值，抗癲癇作用均低于母體，活性代謝產(chǎn)物是2烯丙戊酸，作用比母體高。不良反應(yīng)鎮(zhèn)靜、肝中毒、骨髓的無機(jī)物脫失、不孕和致畸等。小劑量時(shí)有鎮(zhèn)靜作用，還對疼痛有效，是神經(jīng)性疼痛的一線治療藥。一、吩噻嗪類（一）鹽酸氯丙嗪：噻嗪環(huán)（5S10N），2 氯，10 丙氨基，在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t色。（二）奮乃靜氯丙嗪10 位丙基側(cè)鏈的二甲氨基換成羥乙基哌嗪（三） 氟奮乃靜（癸氟奮乃靜）1. 奮乃靜2位氯被三氟甲基取代2. 活性代謝物為亞砜基、N羥基衍生物3. 毒性：可通過胎盤屏障，及乳汁4. 前藥，只維持一天，伯醇基成酯的煎藥（庚酸酯或癸酸酯）時(shí)間長（四） 三氟拉嗪（1）氟奮乃靜的羥乙基用甲基替代。（3）與抗高血壓藥合用，致體位性低血壓。與其他阿托品類藥物合用，不良反應(yīng)相加。順式（cis，Z 型）異構(gòu)體的活性大于反式（trans，E 型）。，發(fā)生雙鍵的分解，生成2氯噻噸和2氯噻噸酮。對多巴胺DD2 受體均有阻斷作用。4.：增加乙醇、巴比妥類及其他中樞抑制藥的作用。治療各種精神分裂癥及躁狂癥，對止吐也有效。，以及哌啶脫烷基，繼而進(jìn)行氧化生成的對氟苯丁酮酸。、抗抑郁、止吐，優(yōu)點(diǎn)是很少有錐體外系副作用。（二）洛沙平（三）阿莫沙平 位N 被O 取代，成二苯并氮氧雜（艸卓），但可導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)。其代謝產(chǎn)物7羥基阿莫沙平和8羥基阿莫沙平均有抗抑郁活性。 2 和5HT2 受體而治療精神分裂癥。，包括：5HT2A、5HT5HT多巴胺受體D1D毒蕈堿受體M1M5等，因此對精神病有廣泛的療效。（六）利培酮，高選擇性的5HT2A/DA2受體平衡拮抗劑，減少椎體外系副作用，均有活性（七）帕利哌酮是利培酮的氧化生成羥基的活性產(chǎn)物，半衰期長*八）鹽酸齊拉西酮根據(jù)拼合原理設(shè)計(jì)的非經(jīng)典，母核3苯并異噻唑基哌嗪來處替螺酮，氧代吲哚乙基連接（九）鹽酸硫利達(dá)嗪在腸壁首過效應(yīng)，主要產(chǎn)物美索達(dá)嗪（N去甲基另一產(chǎn)物甲磺噠嗪也有活性第二節(jié)抗抑郁癥藥按作用機(jī)制分三類：（神經(jīng)遞質(zhì)和酶）一、去甲腎上腺素（NE）重?cái)z取抑制劑（新三環(huán)類㈠.二苯并氮雜（艸卓）類丙米嗪 2CH2取代得到，也是去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑㈡二苯并環(huán)庚二烯類多塞平。多塞平是以85：15 的E 和Z 的異構(gòu)體混合物 和NE 的重?cái)z取抑制劑，ZN去甲基代謝物比E 代謝物更有活性。，毒性低于阿米替林。但選擇性抑制活性，S 異構(gòu)體是R 的100 倍，而R 異構(gòu)體是長效抑制劑。，產(chǎn)生藥理學(xué)無效的Z（順）異構(gòu)體。舍曲林，市售S，S（+）異構(gòu)體。 去甲舍曲林作用減弱（四）文拉法辛。（五） 西酞普蘭和艾司西酞普蘭，外消旋體上市。，生成代謝產(chǎn)物N去甲基西酞普蘭，效能約為西酞普蘭的50%。 異構(gòu)體，且R 異構(gòu)體對S 異構(gòu)體具有拮抗作用（六）鹽酸帕羅西汀，用（3S，4R）（－）構(gòu)體。 歲以下兒童禁用。與大多數(shù)抗抑郁藥一樣，㈢單胺氧化酶（MAO）抑制劑嗎氯貝胺，含嗎啉，特異性單胺氧化酶A（MAOA）的可逆性抑制劑，用于治療精神抑郁癥。四、新發(fā)展的抗抑郁藥（共同特點(diǎn)是雙重抑制劑）度洛西汀 和NE 雙重重?cái)z取抑制劑，治療各種抑郁。S比R對突觸后α2 受體的結(jié)合力強(qiáng)，而R比S對5HT3受體的抑制強(qiáng)第十二章神經(jīng)退行性疾病治療藥一、酰胺類中樞興奮藥吡拉西坦五元環(huán)的內(nèi)酰胺，r氨基丁酸衍生物促進(jìn)乙酰膽堿合成茴拉西坦代謝產(chǎn)物N茴香酰GABA，促智作用二、乙酰膽堿酯酶抑制劑（一）鹽酸多奈哌齊結(jié)構(gòu)：是哌啶衍生物；機(jī)制及作用：強(qiáng)效可逆性非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑， 長效的老年癡呆對癥治療藥物；代謝：多種代謝過程，其中6O脫甲基衍生物在體外的活性與多奈哌齊相同。改善腦功能，老年癡呆， 還可治療重癥肌無力（四）氫溴酸加蘭他敏生物堿，4 個(gè)環(huán)；主要用于輕至中度的老年癡呆、小兒麻痹后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無力等。代謝轉(zhuǎn)化成兩種極性代謝物6羥基（說明：講義寫6羥基， 正確應(yīng)為4羥基，這里未修改）美金剛和1亞硝基1脫氨基美金剛。其他（一） 長春西汀長春西汀為腦血管擴(kuò)張藥，能抑制磷酸二酯酶活性；代謝產(chǎn)物為類似長春西汀藥效的阿樸長春胺酸，濃度高于原型藥。第十三章鎮(zhèn)痛藥μ受體激動(dòng)劑成癮性大，κ受體激動(dòng)劑基本無成癮性一、 作用于阿片受體嗎啡1.（1）具部分氫化菲母核， 5 個(gè)環(huán)稠合；（2） 含有5 個(gè)手性碳（ 5R，6S，9R，13S，14R ）；（3）鎮(zhèn)痛活性與立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)， 左旋體有活性。（3）酸性脫水并分子重排，生成阿撲嗎啡（4）嗎啡生物堿特有的呈色反應(yīng)：Marquis 反應(yīng)：甲醛硫酸，紫色；Frōh(huán)de 反應(yīng)： 鉬硫酸→ 紫色→蘭色、綠色。3 位結(jié)合產(chǎn)物活性低。（3）發(fā)生N脫甲基反應(yīng)，去甲嗎啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有鎮(zhèn)靜作用（二）半合成鹽酸羥考酮（1）嗎啡3 位甲基化（可待因），6 位羥基氧化成酮，7 位雙鍵氫化。（3）鎮(zhèn)痛，還可以抗焦慮、止咳和鎮(zhèn)靜。鹽酸納絡(luò)酮（1） 17 位烯丙基，成為阿片受體的純拮抗劑；（2）主要用作嗎啡過量的解毒劑。成癮性小；（3）需密閉保存，注射液要避光。遇光變質(zhì)，避光保存② N 脫甲基，生成無作用的去甲基哌替啶，去甲基哌替啶體內(nèi)消除很慢，易蓄積產(chǎn)生中樞毒性，引發(fā)癲癇，不用于慢性疼痛的治療。②親脂性高，易通過血腦屏障，起效快，作用強(qiáng)，作用時(shí)間短，重復(fù)給藥易造成蓄積并引起毒性。阿芬太尼1. 含四氮唑，鎮(zhèn)痛比嗎啡強(qiáng)，時(shí)間短，2. 代謝，N去氧化各O去烴基，無作用（3） 瑞芬太尼哌啶丙酸甲酯3. 氨基酮類1）鹽酸美沙酮①類似哌啶環(huán)的構(gòu)象，與哌替啶構(gòu)象相似，具有鎮(zhèn)痛作用，左旋強(qiáng)，用消旋體④μ受體激動(dòng)劑，但成癮性發(fā)生較慢，作用時(shí)間長，戒斷癥狀較輕，常用作海洛因等成癮造成的戒斷⑤ 副作用：可導(dǎo)致罕見的心臟QT 間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。②為弱的μ阿片受體激動(dòng)劑， 成癮性小。其他合成類1. 鹽酸布桂嗪（1）環(huán)己烷上甲氧基苯基和二甲氨基甲基呈反式。μ受體鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)，成癮性最強(qiáng)，κ受體鎮(zhèn)痛活性介于前兩者之間。（3）內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，堿性下被水解開環(huán)，生成無活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。 受體激動(dòng)劑，對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，用于手術(shù)后腹脹、尿潴留以及其它胃腸道或膀胱功能異常。酯水解產(chǎn)物溴化3羥基苯基三甲銨。二、乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑碘解磷定。在體內(nèi)迅速被分解，維持作用時(shí)間短，根據(jù)病情須反復(fù)第三節(jié)M 膽堿受體拮抗劑（一）硫酸阿托品②莨菪醇有3 個(gè)手性碳，但CCC5 內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光。遇稀堿易發(fā)生消旋化。、解痙（四）丁溴東莨菪堿（N 丁基），難以進(jìn)入中樞，成為外周抗膽堿藥。干粉吸入本品從肺吸收（六）異丙托溴銨阿托品季銨化得到，不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，松弛支氣管平滑肌作用較強(qiáng)二、合成的M 膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林一、去極化型肌肉松弛藥氯琥珀膽堿，固體穩(wěn)定，堿性條件下易被水解，生成兩分子氯化膽堿與一分子琥珀酸，持續(xù)時(shí)間短，生成膽堿和琥珀酸二、非去極化型肌肉松弛藥按結(jié)構(gòu)分為異喹啉類和甾烷類第一類：四氫異喹啉類（一）苯橫順阿曲庫銨，異喹啉類， 消除反應(yīng)，比較安全的肌松藥。（二）多庫氯銨（四氫異喹啉類雙季銨結(jié)構(gòu)，起效稍慢，維持長（三）米庫氯銨雙季銨結(jié)構(gòu)，起效快，維持短，為短效藥物二、甾烷類N受體拮抗劑泮庫溴銨，水溶液呈右旋，無雄激素作用，蓄積引起麻痹延長，輕度心悸和血壓升高一、α受體激動(dòng)劑代表藥（一）重酒石酸去甲腎上腺素（共性），苯環(huán)上酚羥基遇光或空氣易被氧化變質(zhì)（共性），為R 構(gòu)型，具左旋性，左旋體的藥效大。與腎上腺素主要的結(jié)構(gòu)區(qū)別是缺少了β OH，沒有手性碳。極性大，不產(chǎn)生中樞作用，只能發(fā)揮外周作用。主要呈現(xiàn)β1 效應(yīng)， 受體激動(dòng)劑，治療心力衰竭、心肌梗死所致的心源性休克及術(shù)后低血壓。3只激動(dòng)β 受體，治療支氣管哮喘（四）沙丁胺醇 上叔丁氨基， β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑 個(gè)手性碳，兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，是外消旋體，其R 左旋體對β2 受體的親和力較大，S 右旋體代謝較慢、肺氣腫患者的支氣管痙攣等。也可防止先兆流產(chǎn)。（六）硫酸特布他林， N 叔丁基 受體選擇性較高，用于治療支氣管哮喘，可抑制子宮收縮，預(yù)防早產(chǎn)（七）鹽酸克侖特羅1. 結(jié)構(gòu)：3，5 二氯，不易氧化，N 叔丁基，口服有效 受體激動(dòng)劑松弛支氣管治哮喘，心律失常，高血壓慎用（八）富馬酸福莫物羅’甲酰氨4’羥基苯環(huán)以及烷氧苯乙基的脂溶性結(jié)構(gòu)。，R（—）異構(gòu)體和S，S（＋）異構(gòu)體的混合物，R，R異構(gòu)體對β2受體的親和力是S，S異構(gòu)體的1000倍。，適用于哮喘夜間發(fā)作患者第二節(jié)腎上腺