【正文】 粘附靶細胞到使之開始溶解只需數(shù)分鐘。 經(jīng) IL2孵育而獲得的淋巴細胞稱為 LAK細胞，可溶解多種惡性細胞，對正常細胞無作用。 免疫細胞分泌的許多細胞因子可對組織產(chǎn)生毒性作用 。 ? CTL通過 I類 HLA抗原識別，直接溶解靶細胞，或改變其肽的表達，區(qū)別 Th與 CTL主要為 CD4和 CD8分子的表達，與 I,II類 HLA形成的復合物； ? APCs包括樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞、激活的B細胞； ? NK細胞在外周血中為淋巴細胞，由 Th細胞釋放的 IL2活化。I期惡性黑色素瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移率 11%）； 的近期有效率 ,但對存活改善不滿意 。 惡性腫瘤的生物化學治療 ? 惡性腫瘤的生物化學治療是根據(jù)不同腫瘤患者的具體情況，有計劃、合理地應用生物反應調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達到提高治愈率和改善存活的目的。 生物反應調(diào)節(jié)劑 (BRMs)的概念 一種物質(zhì)要具備以下條件之一就可稱為 BRMs: 。 。 .() 生物反應調(diào)節(jié)劑的種類 :IL2,IFNs,TNF,CSF等； ： LAK細胞， TIL細胞， TAK細胞，骨髓干細胞，外周血和臍帶血干細胞； :抗腫瘤單抗 ,抗細胞表面標記抗體 。 。 。 :卡介苗 ,短小棒狀桿菌 ,鏈球菌 (OK432)， 濟南假單胞菌等。II型 IFNr。 ? GMCSF及其受體： GMCSF誘導巨噬細胞、單核細胞和粒細胞增殖，提高他們的吞噬作用和 ADCC作用，還可增加樹突狀細胞的抗原提呈作用； ? IL12及其受體：由活化的單核、 NK、 樹突狀細胞核嗜中性粒細胞分泌，影響 Th1細胞反應，刺激NK,T細胞產(chǎn)生 IFNr. 癌免疫治療的分類 分類 舉例 主動免疫治療 非特異性 免疫佐劑如 BCG、 左旋咪唑、干擾素、 IL2 特異性 腫瘤疫苗 被動免疫治療 抗體 單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián) 細胞 TIL、 LAK細胞 間接治療 去除或阻斷細胞因子，抑制生長因子血管生長因子 細胞因子 干擾素 (IFN) 主要 作用： 。 NK細胞的細胞毒作用； (ADCC)作用； . IFNa的有效病種 ? 血液腫瘤 :毛細胞白血病 ,慢粒 ,低度惡性淋巴瘤 ,多發(fā)性骨髓瘤 。 ? 內(nèi)分泌性胰腺腫瘤 。 ? IL2在 T細胞的生長和成熟中起著關鍵性作用 。 ? GCSF和 GMCSF的適應征 :預防化療引起骨髓抑制的感染 ,治療嚴重粒細胞減少癥 ,動員外周血祖細胞 ,促進自體骨髓移植的恢復 。 ? TPO主要用于化療引起的血小板減少癥； ? SCF用于動員外周血祖細胞。 LAK/IL2因其療效并不優(yōu)于單用 IL2,而且在花費 /效益比率上無優(yōu)勢，目前已不用； ? CTL療法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴細胞，加 IL2與腫瘤細胞一起反復培養(yǎng)。 ? TIL療法：從病人被取出的腫瘤組織中提取浸潤的淋巴細胞，經(jīng) CD3抗體刺激，在低濃度的 IL2中擴增，然后回輸給病人。 過繼性免疫療法存在的問題 1. 腫瘤抗原表達弱 ,MHC1分子消失 。 3. 培養(yǎng)細胞本身的抗腫瘤作用差 。 6. 缺乏評價免疫療法療效的標準方法 . 腫瘤疫苗 ? 目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細胞；增強腫瘤相關抗原的免疫原性。 ? 治療：美國 FDA曾經(jīng)批準 2種非抗腫瘤單抗：鼠單抗 OKT3,用于器官移植；抗血小板上的 糖蛋白 IIb/IIIa受體的人鼠嵌合單抗，用于冠狀動脈成形術和動脈粥樣硬化切除術后的高凝狀態(tài) 單克隆抗體 2 ? 美羅華（ Rituxan):1993年起用于 CD20(+)化療失敗的濾泡性淋巴瘤，單藥 RR60%,部分病人出現(xiàn)延遲性腫瘤縮小的后效應；和 CHOP方案聯(lián)合應用 RR96%,CR63%. ? Herceptin:用于 Her2/neu過渡表達的腫瘤。Herceptin用法：第 1周首次 370mg .ivgtt,之后 100mg/周，連續(xù) 9周。 ? 美國 FDA批準有關項目已超過 100，其中以 P53在頭頸部腫瘤和 NSCLC的研究最多。 ? Decitabine— 重 新激活腫瘤抑制基因。 SCLC,Burkitt’s淋巴瘤 Nmyc 擴增； 神母， SCLC Lmyc 擴增； SCLC Bcl2 染色體易位 B細胞淋巴瘤（濾泡性） Cyc D1……… 細胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤 表皮生長因子受體（ EGFR） 阻斷劑 單克隆抗體 抗腫瘤血管生成 抗腫瘤疫苗 基因治療 信號傳導抑制劑（ Signal Transduction Inhibitor） HER2 及 Herceptin 已知 HER2（ 人類表皮生長因子受體 2）在相當一部分腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化中起著關鍵作用。 HER2/Herceptin 1. 97例晚期乳腺癌（曾應用 3程化療、 87%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、65%用過蒽環(huán)類抗腫瘤藥物）應用紫杉醇 90mg/m2/w + Herceptin. 結(jié)果： Her2陽性者 RR83%； HER2陰性者 RR45%。 EGFR抑制劑有可能通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細胞遷移等而實現(xiàn)其抗腫瘤作用。臨床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些藥物選擇性的從細胞膜內(nèi)抑制或被單克隆抗體從細胞膜外的配體結(jié)合位點實現(xiàn)競爭性阻斷，從而使腫瘤停止生長。主要副作用為惡心、嘔吐和皮膚反應。 OSI774 OSI774 是另一種喹那唑啉類化合物。體外實驗證實，OSI774對乳腺癌、 NSCLC、 卵巢癌和頭頸部癌有效。 C225（ Cetuximab） 1 C225是免疫球蛋白 IgG1的人源化嵌合單抗，通過阻斷 EGF和 TGFa與 EGFR結(jié)合抑制腫瘤生長，主要用于大腸癌和頭頸部癌，近期日本用于胃癌。 報告 96例頭頸部癌先用 PDD/ Taxol或 PDD/5FU治療，然后對 NC或 PD病人加用 C225聯(lián)合化療。 C225 2 ? 治療 40例胰腺癌，與應用健擇的對照組相比， 1年存活率 %:18%； ? 63例頭頸部癌 ,RR23%。 有研究 Glivec 300mg/d/po治療 CML臨床血液學 CR 98%， 觀察 5個月，細胞遺傳學緩解率 53%。 46例惡性 GIST臨床分析（作者等， 2022） 胃腸道間質(zhì)瘤（ Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST） 一詞于 1983年由 Mazu等提出，與常見的上皮來源胃腸道腫瘤的生物學行為相比有較大差別。 46例惡性 GIST臨床表現(xiàn) 1 ? 患者出現(xiàn)癥狀到就診時間為 3天 ~2年 ， 中位時間 1個月 。 其他癥狀有腹脹 （ 6例 ） 、 乏力 （ 3例 ） 、 進食困難 （ 3例 ） 、 惡心嘔吐 （ 3例 ） 、 厭食 （ 2例 ） 、 便秘 （ 2例 ） 、 腹瀉 （ 1例 ） 、 腹水 （ 1例 ） 等 。 67例 GIST中僅 1例白細胞減少 ， 1例肌酐升高 ， 其他所有患者的肝腎功能 、 心電圖均在正常范圍 。 46例惡性 GIST臨床表現(xiàn) 2 46例患者中有 21例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復發(fā)，17例不能根治性手術切除， 9例接受含DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化療或全身化療，僅 2例部分緩解。第 1組為肌源性腫瘤；第 2組為神經(jīng)源性腫瘤；第 3組是 ckit陰性的 GIST,第 4組為 ckit陽性的 GIST。 Ckit陽性組病人無論無病生存時間、總的生存情況均明顯差于另外三組。所有病人均經(jīng)手術治療，其中可完全切除者占 70%；有 43%的病人在術后 2年內(nèi)局部復發(fā)；有 59%的病人在術后 2年內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。 34例病人死于復發(fā)。 惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程 原發(fā)腫瘤增殖 — 腫瘤血管新生 — 消化基底膜 — 腫瘤細胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠端器官 — 穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶 — 腫瘤血管新生 — 轉(zhuǎn)移灶增殖 Antiangiogenesis 1971年， Falkman J 首先注意到腫瘤生長依賴血管生成，沒有血管，超過 1~2mm3的腫瘤就不能生長，隨后發(fā)現(xiàn)同樣見于腫瘤轉(zhuǎn)移。由于成人對血管生成的需求較少，因而治療耐受較好。 血管生成抑制劑分類 ? 中和抗體 抑制內(nèi)皮細胞生長、遷移、管道形成 ? bFGF抗體 TNP470 ? VEGF抗體 喹啉 ? 血管生成素對抗劑 三苯氧胺 ? Suramin 及其類似物 青霉胺 ? 抑制毛細血管基底膜 反應停 ? 活細胞外基層轉(zhuǎn)化 干擾素、 IL1 維甲酸、 VitD ? 抗整合素 a 其他 ? 基膜金屬蛋白酶抑制劑 NO合成酶抑制劑 ? 二甲胺四環(huán)素 Fes抑制劑 ? PAI1 TNP470 ? 1992年開始用于 HIV病人， ? 10~70mg/ 38例 HIVKS,18例PR ? 治療宮頸鱗癌，曾有肝、肺轉(zhuǎn)移者獲 CR ? 治療腎細胞癌， 25~235mg/ ? 劑量限制性毒性為神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為頭暈、共濟失調(diào)。 15例乏力， 15例便秘， 7例皮疹， 13例輕度感覺異常。 ? Boston細胞因子研究組 2022報告， 42例 HLAA2+黑色素瘤 gp100聯(lián)合 IL2 60萬 U/ X 14次， %,TTP3個月。 抗腫瘤血管生成藥物臨床研究 1 血管生成是指在已形成血管的基礎上形成新的血管的過程，是腫瘤維持生長和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長所需營養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要通路，是腫瘤細胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。 抗腫瘤血管生成藥物臨床研究 2 臨床應用的幾個問題： 1. 不具備劑量依賴性，但是療效常見于治療數(shù)月后； 2. 具有累積毒性：出 /凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)； 3. 腫瘤負荷不宜過大，應先經(jīng)手術或放化療等降低腫瘤負荷； 4. 可作為正規(guī)治療