【正文】 專人發(fā)管收管 藥名 ,劑量號(hào) ,動(dòng)物號(hào) ,周期號(hào) ,時(shí)間序號(hào) , 如 ( A321 5,B61325等 ) 血樣點(diǎn) 血樣一般不少于 10點(diǎn) ,每段 34點(diǎn) . 初試 2 例 , 靜注者取 零時(shí)血藥濃度 (C0) 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 志愿者 入選標(biāo)準(zhǔn) 健康狀況 一般為健康志愿者，但如果藥物毒性（特殊毒性）過大，有可能對(duì)受試者造成身心傷害，則應(yīng)選擇有相應(yīng)疾病的患者； AIDS和 HIV感染者、藥物濫用者、 3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血者或作為受試者被采樣者 性別：男女兼有（但對(duì)于性別針對(duì)性的藥物：性激素、前列腺肥大、男性性功能等）；年齡： 1945歲，同批受試者不宜相差10歲；體重：按體重指數(shù) =體重 (kg)/身高 (m2)計(jì)算， 1924之間 其他：不吸煙、不嗜酒；無心、肝、腎、消化道、精神神經(jīng)和血液等疾病史；試驗(yàn)前進(jìn)行體檢和心電圖、血壓、肝、腎、血常規(guī)檢查正常；特殊藥理作用的藥物應(yīng)增加相應(yīng)檢查；完全自愿，并簽定書面知情同意書 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 排除標(biāo)準(zhǔn) 體檢及生化、血、尿檢查超出正常范圍； 有藥物過敏史或變態(tài)反應(yīng)史，有心肝腎消化道病史，或有與試驗(yàn)藥物作用相關(guān)的病史； 妊娠及經(jīng)期婦女； 近三個(gè)月內(nèi)有獻(xiàn)血及試驗(yàn)采血史； 試驗(yàn)前 2周內(nèi)應(yīng)用其他藥物 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物要求 試驗(yàn)藥物 應(yīng)為質(zhì)檢部門檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 中試放大產(chǎn)品 ；穩(wěn)定性、含量、體外溶出度及安全性指標(biāo)檢查 合格 ；為報(bào)送生產(chǎn)及進(jìn)行 I期臨床耐受性試驗(yàn)的 同批藥品 參比藥物 相對(duì)生物利用度 經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品； 絕對(duì)生物利用度 經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物的靜脈注射劑；若為 特定研究目的 ，可選用相同藥物的其他藥劑學(xué)性質(zhì)相似的劑型 試驗(yàn)藥品有專人保管，有交接、使用情況記錄；試驗(yàn)結(jié)束后剩余藥品應(yīng)與記錄相符 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 研究范圍 化學(xué)藥 ,生物藥 : 1類全新 :全做 ,單次 ,多次 ,3個(gè)劑量 + 臨床 2類新用途 : 同上 + 臨床 3類國內(nèi)新 :單次 ,多次 ,(臨床劑量 ) + 臨床 4類改酸根 : 同上 + 臨床 5類改劑型 : 特釋做單次多次藥代對(duì)比 + 臨床 中藥 ,天然藥 : 1類中有效成分單體 : 全做 ,同化學(xué)藥 *己獲境外上市許可者 :做人體藥代 + 臨床 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義 吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度 分布 Vd 表觀分布容積 .Vd接近 L/kg說明藥物主要在血中 。 T1/2,T1/2β ,CL反映藥物的消除速度 . 尿排率 過大者 ,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí) ,過小者 ,提示代謝為主 ,肝功不佳時(shí)慎用 .該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾 ,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意 個(gè)體差異 AUC,Vd及 T1/2的變異系數(shù)大于 50%者 ,臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控 . 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較 線性 非線性 AUC 與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加 T1/2 基本不變 大劑量時(shí) ,T1/2延長 Cmax 與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 動(dòng)力學(xué) 一級(jí)動(dòng)力學(xué) 非線性動(dòng)力學(xué) ,先零級(jí) ,后一級(jí) CT圖 曲線 先直線后曲線 lnCT圖 直線 先曲線后直線 藥物 多數(shù)藥物 少數(shù)藥物 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的 ：在健康志愿者中研究人體對(duì)藥物的耐受程度，并通過藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除規(guī)律，為新藥 II期臨床試驗(yàn)提供安全合理有效的試驗(yàn)方案 例外 ：如果試驗(yàn)藥品安全性較小，可能對(duì)受試者造成損害，或在倫理上不允許在健康志愿者中進(jìn)行，可選用相應(yīng)適應(yīng)癥的患者作為受試者 病理狀態(tài)可不同程度改變藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為了客觀，故多選擇健康受試者 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 特殊情況 腹腔注射 ,麻醉時(shí) ,應(yīng)說明理由及方法 國內(nèi)三家證明無法檢測 ,可申請(qǐng)暫時(shí)免做 擬合失敗 :與數(shù)值偏離有關(guān) .一是擬合不出 ,一是擬合出負(fù)值 .這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用 .所有不用之點(diǎn)要加括號(hào) ,并說明理由 離群值 :同時(shí)間點(diǎn)的 M177。 應(yīng)有 35個(gè)消除半衰期 的時(shí)間 * 采樣持續(xù)到血藥濃度為 Cmax的 1/101/20 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單劑給藥 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 * 計(jì)算 、 分析 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù) ， 說明臨床意義 ， 對(duì) Ⅱ 期臨床研究方案提出建議 * 藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件 主要作用有估計(jì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、復(fù)雜數(shù)學(xué)方程的求解、建立模型、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析、數(shù)據(jù)的圖形顯示、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物體內(nèi)過程模擬、藥物作用的預(yù)測及用藥方案設(shè)計(jì)等 * 常用藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件有 WinNonlin、 NONMEN、 3P87 (3P97)、 PKBPN NDST及 DAS等軟件 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單劑給藥 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) * Ka， Tmax（ 達(dá)峰時(shí) ， 實(shí)測值 ） ， Cmax（ 峰濃度 ， 實(shí)測值 ） ， AUC（ 時(shí)間 濃度曲線下面積 ， 梯形法求算 ） ， 主要反映藥物吸收速率和程度； * Vd（ 分布容積 ） 主要反映理論上藥物在體內(nèi)占有的分布容積 * Kel， t1／ 2， MRT和 CL等主要反映藥物從血液循環(huán)中消除的規(guī)律 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單劑給藥 總結(jié)要求 * 提供各受試者血濃度時(shí)間數(shù)據(jù)、均值及標(biāo)準(zhǔn)差 * 提供各受試者血濃度時(shí)間實(shí)測曲線 * 提供各受試者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)、均值及標(biāo)準(zhǔn)差 * 提供測試方法、試驗(yàn)條件 * 提供方法的靈敏度、標(biāo)準(zhǔn)曲線，以及方法專屬性、回收率、重現(xiàn)性結(jié)果 * 對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，對(duì)新藥單劑給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行討論和小結(jié) 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 臨床連續(xù)多次給藥或半衰期較長 ， 可能引起體內(nèi)蓄積或藥代動(dòng)力學(xué)特征改變時(shí) ， 應(yīng)進(jìn)行多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的：考察藥物多次給藥后的穩(wěn)濃度 （ Css） ，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的速率和程度 ， 藥物谷 ， 峰濃度間的波動(dòng)系數(shù) （ DF） 和藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律是否發(fā)生改變 ，是否存在藥物蓄積作用及 Css和臨床藥理效應(yīng) （ 藥效和不良反應(yīng) ） 的關(guān)系 。早中晚餐統(tǒng)一進(jìn)食 采樣點(diǎn) ：估算可能達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，穩(wěn)態(tài)前連續(xù)3天測谷濃度，以早上空腹前為宜，可排除飲食、時(shí)辰等因素干擾；達(dá)穩(wěn)態(tài)后，采血點(diǎn)同單次給藥 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 根據(jù)三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度 時(shí)間曲線數(shù)據(jù) ， 求得峰時(shí)間 （ Tmax） 、 峰濃度 （ Cmax） 、消除半衰期 （ t1／ 2） 、 清除率 （ CL） 、 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 （ Cav） 、 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 時(shí)間曲線下面積 （ AUCss） 及 DF（ 波動(dòng)系數(shù) ） 等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)