【正文】 成酚羥基的位置在取代基的間位。 ? 如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如 phenytoin和 phenylbutazone。如抗精神病藥氯丙嗪（ chlorpromazine）易氧化生成 7羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。例如抗癲癇藥物卡馬西平（ carbamazepine）。例如 黃曲霉素 B1（ aflatoxin B1） 經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會(huì)進(jìn)一步與 DNA作用生成共價(jià)鍵化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)制。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。 2．飽和碳原子的氧化 （ 1）含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng) CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。含自由基的中間體也會(huì)在 CYP450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。例如 抗癲癇藥丙戊酸鈉（ sodium valproate）， 經(jīng) ω 氧化生成 ω 羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng) ω 1氧化生成 2丙基 4羥基戊酸鈉。 異戊巴比妥 ? 取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時(shí)，一般是環(huán)己基的 C3及 C4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構(gòu)體。 乙酸己脲 （ 2） 和 sp2碳原子相鄰碳原子的氧化： 當(dāng)烷基碳原子和 sp2碳原子相鄰時(shí)，如羰基的 ?碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到 sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在 CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。 ? （ 1） N脫烷基化和脫氨反應(yīng) ： N脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過(guò)程的兩個(gè)不同方面，本質(zhì)上都是碳 氮鍵的斷裂。 ? 如 β 受體阻滯劑普萘洛爾（ propranolol）的代謝有兩條不同途徑。取代基的體積越小，越容易脫去。 利多卡因 ? 胺類藥物代謝脫 N烷基化后，通常會(huì)產(chǎn)生活性更強(qiáng)的藥物，例如三環(huán)類抗抑郁藥物丙米嗪（ imipramine）經(jīng)脫 N甲基代謝生成地昔帕明（ desipramine）也具有抗抑郁活性。 丙米嗪 地昔帕明 N異丙甲氧明 甲氧明 ? （ 2） N氧化反應(yīng)：一般來(lái)說(shuō)，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的 N氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)，而伯胺和仲胺類藥物的這種代謝通常比較少。酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。 胍乙啶 N氧化物 ? 抗組胺藥賽庚啶（ cyproheptadine）在狗體內(nèi)代謝時(shí)，主要產(chǎn)生?N氧化物，而沒有 β N氧化物生成，這是由于體內(nèi)酶所發(fā)揮的立體選擇性的結(jié)果。 賽庚啶 ?N氧化物 ? 芳香伯胺和仲胺在 N氧化后，形成的 N羥基胺會(huì)在體內(nèi)第 Ⅱ 相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。 ? 酰胺類藥物也會(huì)經(jīng)歷 N氧化代謝。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會(huì)被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒和致癌的毒性。其 O脫烷基化反應(yīng)的機(jī)制和 N脫烷基化的機(jī)制一樣，首先在氧原子的 α 碳原子上進(jìn)行氧化羥基化反應(yīng)，然后 C— O鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。這些藥物主要經(jīng)歷三個(gè)氧化代謝反應(yīng) ─S脫烷基、氧化脫硫和 S的氧化。如抗腫瘤活性的藥物 6甲巰嘌呤（ 6methylmercaptopurine）經(jīng)氧化代謝脫 6甲基得巰嘌呤（ mercaptopurine）。 ? 硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成 S單氧化物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為 S雙氧化物。如硫噴妥（ thiopental）經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥（ pentabarbital）。 ? 如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪（ thioridazine），經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪（ mesoridazine），其抗精神失?；钚员攘蚶_(dá)嗪高 1倍 6． 醇和醛的氧化 ? 含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。 二、還原反應(yīng)（ reductions） ? 1． 羰基的還原 酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。 acetohexamide S（ ?） 代謝物 methadone 3S， 6S?（ ?） 美沙醇 ? 2． 硝基的還原 ? 芳香族硝基在代謝還原過(guò)程中，在 CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。其硝基還原成亞硝基是厭氧過(guò)程，氧氣的存在會(huì)抑制還原反應(yīng)。 ? 3． 偶氮基的還原 ? 偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在 CYP450酶系、NADPHCYP450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個(gè)氨基。后兩者均有抗菌作用。 ? 在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。 ? 氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個(gè)鹵素和一個(gè) ?氫原子。 ? 抗生素氯霉素（ chloramphenicol）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對(duì) CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?。 四、水解反應(yīng)（ hydrolysis） ? 水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。如可卡因（ cocaine）在體外用人肝臟酶催化水解時(shí)，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。通過(guò)結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第 Ⅰ 相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。 第 Ⅱ 相的生物轉(zhuǎn)化 phase Ⅱ biotransformation ? 對(duì)于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反應(yīng)，如 對(duì)氨基水楊酸（ paminosalicylic acid）。 ? 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷 5二磷酸 ?D葡萄糖醛酸（ uridine diphosphate glucuronic acid， UDPGA）作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合。結(jié)合反應(yīng)是親核性取代反應(yīng)。 對(duì)乙酰氨基酚 布洛芬 對(duì)氨基水楊酸 ? O葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)和 O硫酸酯反應(yīng)通常是競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應(yīng)容量。如嗎啡（ morphine）有 3酚羥基和 6仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成 3O糖苷物，是弱的阿片樣拮抗劑；生成 6O糖苷物，則是