【正文】 ；抗精 神病藥物的作用機制。 掌握： 氯丙嗪 、 氟哌啶醇 的結(jié)構(gòu)、命名、理 化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床用途。 抑郁癥的機制 ? 可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān) ? 去甲腎上腺素（ NE） ? 5羥色胺（ 5HT） N H 2H OH OO HNH ON H 2H 5HT NE 抑郁癥 缺乏 減少 躁狂癥 缺乏 過多 分 類 去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥） 單胺氧化酶抑制 （ MAOIs） 選擇性 5羥色胺再攝取抑制劑 （ SSRIs） 其他類 ? 按作用機制 鹽酸丙咪嗪 異煙肼 氟西汀 安非他酮 小 結(jié) ? 掌握抗抑郁藥的分類及作用機制； 丙咪嗪 的結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床用途。劇烈疼痛使病人感覺 痛苦 、 血壓降低，呼吸衰竭 、甚至導致 休克 ， 危及生命。 由于這類藥物存在麻醉性副作用和成隱性，因此又稱為 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 。 大劑量使用則可刺激脊髓 ? 造成驚厥 ? 整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制 ? 呼吸衰竭而死亡 解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)痛藥 作用部位 外 周 中 樞 作用靶點 環(huán)氧合酶 阿片受體 ? 不能代替嗎啡類使用 ? 它只對慢性鈍痛有良好的作用 牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 ? 1. 分 類 阿片樣 鎮(zhèn)痛藥 激動劑： 嗎啡 、 哌替啶 、 可待因、美沙酮 部分激動劑：丁內(nèi)諾啡 混合的激動 拮抗劑：噴他佐辛 拮抗劑：納洛酮、納曲酮 鎮(zhèn)痛藥分類（按來源分） 嗎啡生物堿 嗎 啡 半合成鎮(zhèn)痛藥 二氫埃托啡，丁丙諾啡 內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì) 腦啡肽，內(nèi)啡肽 其他 布桂嗪，曲馬多 苯嗎喃類 噴他佐辛 嗎啡烴類 布托啡諾 氨基酮類（開鏈） 美沙酮，右丙氧芬 哌啶類 哌替啶，芬太尼 全合成 鎮(zhèn)痛藥 2. 嗎啡生物堿類藥物 發(fā)展史 罌粟果實 白色漿汁 風干 干燥 棕黑色膏狀物 生物堿： 嗎啡 (藥理活性 ) 三萜類 甾類 提取工藝 阿片 濾液 提取液 堿液 粗品 精品 加熱 過濾 溶劑提取 堿化分層 鹽析 過濾 精制 成鹽 水 生石灰 生物堿 嗎啡 9%~17% 可待因 %~4% 罌粟堿 %~1% 蒂巴因 半合成鎮(zhèn)痛藥的原 料，例：納洛酮 阿片中至少含有 25種生物堿 1804年德國藥師從 阿片 中提取出 嗎啡 ； 1833年用于臨床；1847年確定其分子式為 C17H19NO3； 1927年確定了 嗎啡 的 化學結(jié)構(gòu) ； 1952年完成了化學合成工作； 1968年證明其 絕對構(gòu)型 ；70年代后逐漸揭示其作用機制。嗎啡只是一個外源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，為什么動物體內(nèi)會存在內(nèi)源性受體，從而推測人和動物體內(nèi)可能存在著 內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì) 。 1975年證明其結(jié)構(gòu)為兩種 亞肽 T y r = 酪 氨 酸 , G l y = 甘 氨 酸 , P h e = 苯 丙 氨 酸 , M e t = 蛋 氨 酸 , L e u = 亮 氨 酸H T y r G l y G l y P h e L e u O HH T y r G l y G l y P h e M e t O H? 亮氨酸 腦啡肽（ Lenkephalin） ? 甲硫氨酸 腦啡肽（ Menkephalin） 含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽 ， 后者可與感覺神經(jīng)末梢上的阿片受體結(jié)合 ， 減少感覺神經(jīng)末梢在疼痛刺激時釋放 P物質(zhì) ， 從而阻止痛覺沖動傳入腦內(nèi) 。 1． 中樞神經(jīng)系統(tǒng) (1)鎮(zhèn)痛 、 鎮(zhèn)靜 特點： ① 皮下注射 510mg， 即可明顯減輕或消除疼痛； ② 有明顯的鎮(zhèn)靜作用 。 (2)抑制呼吸 機理 : ① 直接抑制呼吸中樞 ；②降低呼吸中樞對 CO2的敏感性。抑制延腦咳嗽中樞，使咳嗽反射消失。②催吐。 原因： (1)興奮胃腸平滑肌，提高其張力 。 (3) 抑制 CNS，使排便反射減少 . 2． 外周作用 （ 2）收縮膽道平滑肌： 膽道奧狄氏括約肌收縮，膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓力增加， 誘發(fā)膽絞痛 。 （ 4）其他： 收縮平滑肌 (支氣管、膀胱括約肌 )；導致支哮、尿潴留。 (2)升高顱內(nèi)壓： 因抑制呼吸，引起 CO2蓄積而致腦血管擴張。應連續(xù)用藥不超過一周。如應用美沙酮或二氫埃托啡兩種藥物序貫交替使用。 呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。 人工呼吸、給氧搶救。 它們對呼吸中樞具有明顯的選擇性作用。 使用應注意，用量過大時 ,強烈的興奮導致 驚厥。茶堿上的 N7參與 4,5位雙鍵， 8,9位雙鍵和 6位羰基的共軛體系，故N7上的 H也可解離而 顯酸性 。 NN NNOOH可可豆堿 NN NNOOH茶 堿 咖啡因的 1， 3， 7位無質(zhì)子可解離，故 不顯酸性 。 NNNNOO1 7 3 9 Ka Kb pKa 咖啡因 1x1014 (25℃ ) (19℃ ) 14 可可豆堿 (18℃ ) (18℃ ) 10 茶 堿 (25℃ ) (25℃ ) 8 .8 酸性 ：茶堿 可可豆堿 。 嘌呤類 黃嘌呤類生物堿的電離常數(shù)如下表： 本類生物堿因 堿性極弱 ，雖能與強酸成鹽，但 不穩(wěn)定 ，在水或醇中立即分解為游離生物堿及酸。 NN NNOONN NNOOHNN NNOOH咖啡因 可可豆堿 茶 堿 可可堿、茶堿和 咖啡因 具有相似的藥理作用，都能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、興奮心臟、松弛平滑肌和利尿。 生物堿類藥物的藥理作用 嘌呤類 中 樞 興 奮 心 臟 興 奮 平滑肌松 弛 利 尿 Caffeine +++ + + + 茶 堿 ++ +++ +++ +++ 可 可 豆 堿 + ++ ++ ++ +++最強 ； ++次之； +最弱 茶堿與乙二胺成鹽稱氨茶堿，對平滑肌的舒張作用較強，主要用于治療支氣管哮喘。 中樞興奮藥 用量過大 中樞神經(jīng)系統(tǒng)強烈的興奮 驚 厥 危及生命 （致死量約 10g） 咖啡因 可可豆堿 茶堿 與核酸 組成成分 代謝產(chǎn)物 相似 毒性小 黃嘌呤類化合物的口服吸收效果較好，而且因 其結(jié)構(gòu)與核苷酸及代謝產(chǎn)物 如黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸的結(jié)構(gòu)相似，故 毒副作用較低 。 酰胺類 鏈酰胺類 內(nèi)酰胺類 芳酰胺類：尼可剎 米 脂酰胺類：克羅乙胺 哌啶二酮類：美解眠 吡咯烷酮類： Piracetam （吡拉西坦，腦復康） 2. 酰胺類中樞興奮藥 具有酰胺結(jié)構(gòu)的中樞興奮藥較多，尚難總結(jié)出一定的構(gòu)效關(guān)系。 2. 熟悉中樞興奮藥的結(jié)構(gòu)類型。 3. 熟悉 吡拉西坦 的結(jié)構(gòu)、 通用名和 化學名稱及用途。 M受體，心臟活動抑制（ M2），平滑肌收縮（ M3） ，腺體分泌增加（ M M3） ，瞳孔縮?。?M3）等。 擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物 ?直接擬膽堿藥：作用并興奮 Ach受體 (M 受體 /N 受體 ) ?間接擬膽堿藥：抑制 AchE，使 Ach水解受到 抑制，增加內(nèi)源性 Ach在突觸間隙中的量 分類 ?M受體激動劑 膽堿酯酶抑制劑 人工合成的 天然生物堿 可逆的 不可逆的 ? M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。 ? M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。 ? ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此 生物利用度極低 。 OOC H 3N + ( C H 3 ) 3一）人工合成的乙酰膽堿類似物 乙酰膽堿（ ACh） 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應用 乙酰膽堿 Acetylcholine — 醋甲膽堿 Methacholine 口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿 Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿 Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 OOC H 3 N+ ( C H 3 ) 3OOH 3 C N+ ( C H 3 ) 3 C l C H 3OOH 2 N N+ ( C H 3 ) 3 C l OOH 2 N N+ ( C H 3 ) 3 C l C H 3方法要點： 亞乙基上增加一個甲基取代，水解 ↓ 。 膽堿酯類 M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系 ON+O以 兩 個 碳 原 子長 度 為 最 好若 有 甲 基 取 代 ， N 樣 作 用 大 為 減弱 ， M 樣 作 用 與 乙 酰 膽 堿 相 當帶 正 電 荷 的 氮 是 活 性 必 需 的 ，若 以 A s+( C H3) S+( C H3)2或S e+( C H3)2代 替 活 性 下 降氮 上 以 甲 基 取 代 為 最 好 ， 若 以 氫或 大 基 團 如 乙 基 取 代 則 活 性 降 低 ，若 三 個 乙 基 則 為 抗 膽 堿 活 性若 有 甲 基 取 代 可 阻 止 膽 堿 酯酶 的 作 用 ， 延 長 作 用 時 間 ，且 N 樣 作 用 大 于 M 樣 作 用被 乙 基 或 苯 基取 代 活 性 下 降五原子規(guī)則 氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定 S異構(gòu)體的活性大大高于 R異構(gòu)體 二）生物堿類 M受體激動劑 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應用 毒蕈堿 Muscarine — 毛果蕓香堿 Pilocarpine 青光眼 檳榔堿 Arecoline 驅(qū)絳蟲藥 OH 3 CN + ( C H 3 ) 3H ONNOH 3 CC H 3ONC H 3OC H 3O 毛果蕓香堿 ， Pilocarpine ，叔胺類化合物。 兩個手性碳， 3Scis。 用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼 毛果蕓香堿的穩(wěn)定性 NNOH3CC H3Oe p i m e r i z a t i o nN a O H , H2ONNH3CC H3O O HO N aNNOH3CC H3 OH毛 果 蕓 香 酸 鈉 鹽異 毛 果 蕓 香 堿水解和 3差向異構(gòu)，失活 毛果蕓香堿的衍生藥物 NNH 3 CC H 3O O R 39。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。 ? 左旋體抗 M膽堿作用比消旋體強 2倍 ? 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強 8~50倍，毒性更大 ? 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。 ? N2受體拮抗劑，神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的 N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。 神經(jīng)肌肉