【正文】 藥物化學(xué) Medicinal Chemistry 第一章 緒論 Introduction 第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Peripheral Nervous System Drugs 第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory System Agents 第五章 消化系統(tǒng)藥物 Digestive System Agents 第六章 鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 第七章 抗腫瘤藥 Antinroplastic Agents 第一章 緒論 Introduction 本章主要內(nèi)容： ?藥物化學(xué)的研究對象和任務(wù) ?藥物化學(xué)的歷史（自學(xué)） ?藥物的分類和名稱 ?藥物化學(xué)的學(xué)習(xí)內(nèi)容和學(xué)習(xí) 方法 （一） 藥物 ： 通常是低相對分子質(zhì)量 （ 100~500） 的 化學(xué)制品 ，可與生物體內(nèi)的 大分子靶點(diǎn)結(jié)合 而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。具有預(yù)防、診斷、治療、調(diào)節(jié)機(jī)體功能的作用。 一、藥物化學(xué)的研究對象和任務(wù)： （二） 藥物化學(xué) ： 是一門 發(fā)現(xiàn) 與發(fā)明新藥、 合成 化學(xué)藥物、闡明藥物 化學(xué)性質(zhì) 、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間 相互作用 規(guī)律的 綜合性學(xué)科 。 特點(diǎn)：綜合性、邊緣性、交叉性，專業(yè)基礎(chǔ)課。 （三）藥物化學(xué)的研究內(nèi)容 ?研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、制備原理、合成路線及物理化學(xué)特 性、穩(wěn)定性 ?研究化學(xué)藥物進(jìn)入體內(nèi)后的運(yùn)行方式 ?研究化學(xué)藥物與生物體相互作用的方式 ?研究化學(xué)藥物的構(gòu)效關(guān)系、構(gòu)代、構(gòu)毒關(guān)系 ?設(shè)計(jì)新的活性化合物分子 ?尋求和發(fā)現(xiàn)新藥 （ 四）藥物化學(xué)的任務(wù)： ② 為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝。 “ 化學(xué)制藥工藝學(xué) ” ③ 尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法。 “ 新藥設(shè)計(jì) ” 創(chuàng)新藥 → 生產(chǎn)化學(xué)藥物 → 臨床用藥研究 ① 為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。 “ 臨床藥物化學(xué) ” Pharmaceutical chemistry Medicinol chemistry 二、藥物化學(xué)的歷史： ?發(fā)現(xiàn)階段 ： 19世紀(jì)末 ~20世紀(jì) 30年代。其特征是從動(dòng)植物體內(nèi)分離、純制和測定許多天然產(chǎn)物，如生物堿、苷類等化合物。 ?發(fā)展階段： 20世紀(jì) 30年代 ~60年代。合成藥物大量涌現(xiàn)，抗 生素的發(fā)現(xiàn)。藥物研究的重心轉(zhuǎn)向了在許多具有相同藥理活性的化 合物中尋找其產(chǎn)生效應(yīng)的共同基本結(jié)構(gòu)，進(jìn)而應(yīng)用藥物化學(xué)的一些 基本原理來改變基本結(jié)構(gòu)上的取代基團(tuán)。獲得了許多有效的藥物。 ?設(shè)計(jì)階段： 20世紀(jì) 70年代以后。多學(xué)科交叉融合形成的新興學(xué)科，其特點(diǎn)是多學(xué)科性和綜合性。由定性研究發(fā)展到定量研究，合理藥物設(shè)計(jì)（ rational drug design)的概念出現(xiàn)，進(jìn)入了科學(xué)的、合理的設(shè)計(jì)階段。 傳統(tǒng)的新藥研究與開發(fā)的模式 現(xiàn)代新藥設(shè)計(jì) 基于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計(jì) 基于藥物作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì) 合理藥物設(shè)計(jì)： 依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)等領(lǐng)域的研究成果，針對這些基礎(chǔ)研究所揭示的包括 酶、受體、離子通道、核酸 等潛在的藥物作用的靶點(diǎn)，以及對其結(jié)構(gòu)、功能的深入了解，并參考其內(nèi)源性配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計(jì)新的藥物分子，從而發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥，減少盲目性，提高新藥研究的水平。 基因治療藥物 受體酶離子通道核酸其它 與藥物結(jié)合的受體生物大分子統(tǒng)稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點(diǎn)的受體生物大分子總數(shù)近 450個(gè)。目前上市的藥物中作用于各種靶點(diǎn)的分布見下圖。 先 導(dǎo) 化 合 物天 然 化 合 物 、 大 量 篩 選 、 文 獻(xiàn) 專 利新 化 合 物 的 合 成結(jié) 構(gòu) 分 析 和化 合 物 設(shè) 計(jì) S A 推 測新 類 似 物 的 預(yù) 測 全 新 設(shè) 計(jì)臨 床 前 研 究如 有 可 能基 本 循 環(huán)生 物 活 性 測 定及 藥 效 學(xué) 試 驗(yàn)配 體 3 D 結(jié) 構(gòu) Q S A R 受 體 模 建 3 D Q S A R以 小 分 子 為基 礎(chǔ) 的 循 環(huán) 以 蛋 白 質(zhì) 結(jié) 構(gòu)模 型 為 基 礎(chǔ) 的 循 環(huán)配 體 受 體 三 維 結(jié) 構(gòu) 同 源 蛋 白 模 建以 受 體 實(shí) 驗(yàn) 結(jié) 構(gòu) 為 基 礎(chǔ) 的 循 環(huán)配 體 受 體 三 維 結(jié) 構(gòu) X R A Y N M R生 物 信 息 學(xué) 和 組 合 化 學(xué) 生 物 化 學(xué)受 體 蛋 白 質(zhì) 的 純 化 、 結(jié) 構(gòu) 表 征 分 子 生 物 學(xué)受 體 蛋 白 質(zhì) 克 隆 、 表 達(dá) 等3 D 蛋 白 質(zhì) 結(jié) 構(gòu) 、 序 列 庫理 化 性 質(zhì) 、 3 D 小 分 子來 源現(xiàn)代新藥開發(fā)研究模式 三、藥物的分類和名稱： （一）藥物的分類方法： ?按照來源分類 ：天然藥物、化學(xué)合成藥、抗生素、基因工程藥物等 ?按照藥理作用分類：鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥、心血管系統(tǒng)用藥、麻醉藥等 ?按療效分類： ?按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類： （二） 藥物的名稱包括：商品名，通用名，化學(xué)名 ?藥物的商品名 是藥物作為商品在市場上銷售受所使用的名稱，由制藥企業(yè)自行選擇，可進(jìn)行注冊和申請專利保護(hù)，代表著制藥企業(yè)的形象和產(chǎn)品的聲譽(yù)。 藥品商品名在選用時(shí)不得暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡易順口。 又稱 國際非專利藥名 (International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN) ，是世界衛(wèi)生組織推薦使用的。國家藥典委員會編寫的 《 中國藥品通用名稱 （ CADN） 》 是依據(jù) INN結(jié)合我國情況制定的中文藥品命名。中國藥典收載藥物的英文通用名采用國際非專利藥名 (INN)， 中文通用名采用 CADN。 INN由新藥開發(fā)者在新藥申請過程中向 WHO提出，由 WHO審定后向全世界公布，不受專利和行政保護(hù)。 INN不能和已有的名稱（包括商品名）相同， INN中對同一類藥物常采用同一詞干， CADN對這種詞干規(guī)定了相應(yīng)的中文譯文。 ?藥物的通用名 ?藥物的化學(xué)名 藥物的化學(xué)名準(zhǔn)確的反映出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)， 作為藥師應(yīng)掌握藥品的化學(xué)命名方法 。中文的藥品化學(xué)名是根據(jù)中國化學(xué)會公布的 《 有機(jī)化學(xué)命名原則 》 命名，母體的選定與美國 《 化學(xué)文摘 》(Chemical Abstract , CA)系統(tǒng)一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標(biāo)出。（注意：取代基的先后順序與英文命名不同） 舉例： 藥物化學(xué)名的組成：取代基的位置 +取代基 +母體 +官能團(tuán) 2(二乙氨基 )N( 2,6二甲基苯基 )乙酰胺鹽酸鹽一水合物 舉例： 化學(xué)名： N（ 4羥基苯基）乙酰胺 N（ 4Hydroxyphenyl） acetamide 通用名：對乙酰氨基酚、撲熱息痛、 Paracetamol 商品名：泰諾林、百服寧、必理通 H O N H C O C H 3如：鹽酸硫胺（ VitaminB1） 氯化 4甲基 3[（ 2甲基 4氨基 5嘧啶基）甲基 ]5（ 2羥乙基）噻唑嗡鹽酸鹽 四、藥物化學(xué)課程內(nèi)容和學(xué)習(xí)方法： 根據(jù)藥學(xué)專業(yè)本科生培養(yǎng)目標(biāo)，本課程主要討論以下內(nèi)容： ? 各類藥物的發(fā)展 ? 討論藥物分類或化學(xué)結(jié)構(gòu)類型 ? 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系 ? 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系 ? 各類藥物中選擇典型藥物討論其化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、合成路線、理化性質(zhì)及應(yīng)用特點(diǎn) ? 藥物研究與開發(fā)的途徑和方法 第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動(dòng)起到抑制 或 興奮 作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥 抗抑郁藥 抗癲癇藥 抗精神病藥 中樞興奮藥 鎮(zhèn)痛藥 第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 ?作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 ?鎮(zhèn)靜藥 : 使服用者處于安靜或思睡狀 態(tài)的藥物。 ?催眠藥 : 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。 1998年有 2160萬美國人患有失眠， 在歐洲和日本為 3070萬 目前，我國的失眠人數(shù)已達(dá) 120~140萬，發(fā)病率為 10%~20%。 ? 特點(diǎn)：不同劑量產(chǎn)生不同作用 小劑量 鎮(zhèn)靜 中等劑量 催眠 大劑量 麻醉、抗癲癇 過量 死亡 苯巴比妥 鎮(zhèn)靜 催眠 麻醉 口服 口服 肌注 一日三次 睡前服 術(shù)前 1/21小時(shí) 自 2022起， 法國 暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥 .苯巴比妥用于癲癇的療效 無爭議 , 但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)癥。 分類： 鎮(zhèn)靜 催眠 巴比妥類： 異戊巴比妥、苯巴比妥 其 它 醛類：水合氯醛 氨基甲酸酯類：甲丙氨酯 喹唑酮類：甲喹酮 吡咯酮類：佐匹克隆 咪唑并吡唑類：唑吡坦 苯二氮卓類： 地西泮（安定） 按化學(xué) 結(jié)構(gòu) 分為三類 小 結(jié) ? 鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型和構(gòu)效關(guān)系 ? 異戊巴比妥、地西泮的結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床用途。 ? 奧沙西泮的結(jié)構(gòu)、命名及臨床用途。 ? 巴比妥類藥物的合成方法。 第二節(jié) 抗癲癇藥 Antiepileptics 1. 癲癇是由于大腦局部 病灶神經(jīng)元興奮性過高 ，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)的 大腦功能性失調(diào)綜合征 。 癲癇發(fā)作時(shí)腦電波閃電活動(dòng) 2. 癲癇發(fā)作 大發(fā)作 (全身 陣攣性發(fā)作 ) 小發(fā)作 (失神發(fā)作 ) 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作 局部性發(fā)作 癲癇持續(xù)狀態(tài) 癲癇病有三大特點(diǎn)： 具有突發(fā)性，暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作性 。 癲癇發(fā)作 3. 理想的抗癲癇藥 對各種類型的癲癇發(fā)作都高度有效。 用藥后起效快，持效長，不復(fù)發(fā)。 在治療劑量下可以完全控制癲癇的發(fā)作。 不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。 抗癲癇藥的作用： 用于防止和控制癲癇的發(fā)作 4. 分類 環(huán)內(nèi) 酰脲 類： 苯妥英鈉 巴比妥類：苯巴比妥 苯二氮 卓 類： 地西泮 、氯硝西泮 二苯二氮雜 卓 類：卡馬西平 脂肪羧酸類：普羅加比 磺酰胺類：舒噻嗪 其他 氨基甲酸酯類：眠爾通 5. 代表藥物 NHNOO N a5,5二苯基 2,4咪唑烷二酮鈉鹽 5,5Diphenyl2,4imidazolidinedione Sodium 結(jié)構(gòu)與命名 苯妥英鈉 Phenytoin Sodium（大倫丁鈉） 巴比妥類：苯巴比妥 苯二氮 卓 類： 地西泮 、氯硝西泮 二苯二氮雜 卓 類： 卡馬西平 脂肪羧酸類：普羅加比 磺酰胺類：舒噻嗪 其他 氨基甲酸酯類：眠爾通 抗癲癇藥 小 結(jié) 抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型 苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)、命名及臨床用途。 第三節(jié) 抗精神病藥 Antipsychotics 用以治療各種精神失常疾患的藥物，統(tǒng)稱為 抗精神失常藥 。 抗精神失常藥 定義： 抗精神病藥 抗抑郁藥 抗焦慮藥 抗躁狂癥藥 作用特點(diǎn) 臨床應(yīng)用 根據(jù) 進(jìn)行分類 分類： 抗精神病藥 ? 又稱強(qiáng)安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥 ? 能在不影響意識清醒的條件下 ? 控制興奮、躁動(dòng)及幻覺、 妄想等癥狀 ? 激活精神，改善退縮、 淡漠等癥狀 藥物特點(diǎn) ? 具有不同程度的 鎮(zhèn)靜 作用 ? 抗精神病作用是藥物的選擇性對抗和治療，而不是通過鎮(zhèn)靜作用 ? 長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生成癮性 作用機(jī)制 精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺 （ DA） 神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進(jìn)，使 腦部多巴胺過量所致 。 藥物的抗精神分裂癥作用主要與 阻斷多巴胺受體有關(guān) 。 吩噻嗪類 ： 氯丙嗪 、奮乃靜 噻噸類（雜硫蒽類）：氯普噻噸 （泰爾登） 二苯氮