【正文】 drug metabolism 人民衛(wèi)生出版社 藥物代謝的酶 1 第 Ⅰ 相的生物轉(zhuǎn)化 2 第 Ⅱ 相的生物轉(zhuǎn)化 3 藥物代謝在藥物研究中的作用 4 第十四章 藥物代謝反應(yīng) drug metabolism 第一節(jié) 概述 introduction ? 藥物代謝 是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學(xué)研究的一個(gè)重要組成部分。 ? 谷胱甘肽氧化還原酶（ glutathione oxidoreductase） ? 醌還原酶 三、過(guò)氧化物酶和單加氧酶 （ peroxidases and other monooxygenases） ? 過(guò)氧化物酶屬于血紅蛋白，是和 CYP450單加氧酶最為類(lèi)似的一種酶。如抗精神病藥氯丙嗪（ chlorpromazine）易氧化生成 7羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。 乙酸己脲 （ 2） 和 sp2碳原子相鄰碳原子的氧化： 當(dāng)烷基碳原子和 sp2碳原子相鄰時(shí)，如羰基的 ?碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到 sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在 CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。 賽庚啶 ?N氧化物 ? 芳香伯胺和仲胺在 N氧化后，形成的 N羥基胺會(huì)在體內(nèi)第 Ⅱ 相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。 ? 如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪（ thioridazine），經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪（ mesoridazine），其抗精神失常活性比硫利達(dá)嗪高 1倍 6． 醇和醛的氧化 ? 含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。 ? 氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見(jiàn)的代謝途徑。 ? 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷 5二磷酸 ?D葡萄糖醛酸（ uridine diphosphate glucuronic acid， UDPGA）作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合。如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇（ salbutamol），結(jié)構(gòu)中有三個(gè)羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。通過(guò)這種方式手性藥物實(shí)現(xiàn)了在體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。但對(duì)于大多數(shù)芳香伯胺，由于其堿性中等，極易進(jìn)行乙酰化反應(yīng)。藥物的潛伏化又包括 前藥（ prodrugs） 和 生物前體（ bioprecursor）。這種修飾后得到的藥物和原有藥物相比，在治療作用、吸收、分布等方面沒(méi)有多大差異，但由于作用時(shí)間的改變，可以避免一些可能的副作用。如果將口服給藥改成直腸給藥，可以避免 “ 首過(guò)效應(yīng) ” 的發(fā)生，增加藥物的生物利用度。分離和鑒別代謝過(guò)程中出現(xiàn)的中間體，并研究其自身的藥理和毒理性質(zhì)，在臨床前和早期臨床研究期間，通過(guò)其代謝的研究，了解和得到許多藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準(zhǔn)備。 ? 從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)新藥至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個(gè)重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物仍是先導(dǎo)物的一個(gè)重要來(lái)源。乙?；磻?yīng)一般是體內(nèi)外來(lái)物的去活化反應(yīng)。如芳基丙酸類(lèi)非甾體抗炎藥物 布洛芬（ ibuprofen） ， 其 S（ +） 異構(gòu)體有效， R（ ?） 異構(gòu)體無(wú)活性。 sulfadimethoxine sulfinpyrazone 二、硫酸酯化結(jié)合（ sulfate conjugation） ? 藥物及代謝物可通過(guò)硫酸酯結(jié)合反應(yīng)而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第 Ⅰ 相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。后兩者均有抗菌作用。 ? 硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成 S單氧化物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為 S雙氧化物。酰胺類(lèi)化合物的氧化代謝也與之相似。例如 抗癲癇藥丙戊酸鈉（ sodium valproate）， 經(jīng) ω 氧化生成 ω 羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng) ω 1氧化生成 2丙基 4羥基戊酸鈉。 ? 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成 酚 的代謝產(chǎn)物為主， 一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理， 供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。 不同的 CYP酶 作用 藥物的代謝 CYP1A1 多核芳烴的烴基化 雌二醇的 C2和 C4羥基化 CYP1A2 芳胺、亞硝胺、芳烴、咖啡因的氧化 咖啡因的脫甲基化，安替比林的 N脫甲基化 CYP2A6 香豆素羥化酶 香豆素的 7羥基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羥基化 CYP2B6 環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、安非地酮、尼 古丁 CYP2C 是最復(fù)雜的一個(gè)家族，主要有 CYP2CCYP2C9和 CYP2C19等。 ? 第 Ⅱ 相又稱(chēng)為結(jié)合反應(yīng)， 將第 Ⅰ 相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。 四、水解酶（ hydrolases） ? 水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類(lèi)藥物的水解代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類(lèi)藥物在這些部位發(fā)生水解。 ? 炔烴類(lèi)反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。 ? 胺類(lèi)化合物氧化 N脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含 ?氫原子的基團(tuán)。 4． 含氧化合物的氧化 ? 含氧化物的氧化代謝以醚類(lèi)藥物為主，醚類(lèi)藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行 O脫烷基化反應(yīng)。還原是一個(gè)多步驟過(guò)程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一 。 ? 對(duì)于多個(gè)可結(jié)合羥基時(shí)，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。?phenacetin），在體內(nèi)會(huì)引起肝、腎毒性。 glutathione ? 谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)主要有親核取代反應(yīng)（ SN2）、 Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。 ? 甲基化反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶（ methyl transferase）的作用下以S腺苷 L甲硫氨酸（ SAM）為輔酶進(jìn)行的反應(yīng)。 ampicillin pivampicillin ? 軟藥是指一類(lèi)本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性和無(wú)毒性化合物。 lidocaine tocainide 3．通過(guò)修飾提高藥物的生物利用度 ? 某些藥物在體內(nèi)易于代謝，并生成結(jié)合產(chǎn)物排出體外，結(jié)果降低了藥物的生物利用度。極性基團(tuán)羥基的引入通常更易生成極性結(jié)合物，從而被迅速消除。但在手術(shù)后，由于十烴溴銨不易被代謝，在體內(nèi)滯留會(huì)引起肌肉疼痛。催化兒茶酚類(lèi)物質(zhì)氧甲基化的酶是兒茶酚 O甲基轉(zhuǎn)移酶（ catecholOmethyltransf