【正文】 較強(qiáng)的阿片樣激動(dòng)劑。芳香胺的反應(yīng)性小，結(jié)合反應(yīng)也比較少。此外，吡啶氮及具有 1~2個(gè)甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成極性較強(qiáng)的季銨化合物。 sulfadimethoxine sulfinpyrazone 二、硫酸酯化結(jié)合（ sulfate conjugation） ? 藥物及代謝物可通過(guò)硫酸酯結(jié)合反應(yīng)而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。 ? 硫酸酯化結(jié)合過(guò)程是在磺基轉(zhuǎn)移酶（ sulfotransferase）的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑 3′磷酸腺苷 5′磷酰硫酸（ PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇（ salbutamol），結(jié)構(gòu)中有三個(gè)羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。但對(duì)于新生兒和 3~9歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機(jī)制尚未健全，對(duì)酚羥基藥物代謝多以通過(guò)硫酸酯結(jié)合代謝途徑，而對(duì)成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。 ? 羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于 N— O鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。 phenacetin 三、氨基酸的結(jié)合 （ conjugation with amino acid） ? 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反應(yīng)。參加反應(yīng)的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見(jiàn)。 ? 在有些情況下，羧酸和輔酶 A形成?；锖螅啪哂兴幚砘钚曰虺蔀樗幬锇l(fā)揮活性的形式。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物 布洛芬（ ibuprofen） ， 其 S（ +） 異構(gòu)體有效， R（ ?） 異構(gòu)體無(wú)活性。形成的?；o酶 A在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生差向異構(gòu)化，生成 R和 S?；o酶 A。通過(guò)這種方式手性藥物實(shí)現(xiàn)了在體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。 Ibuprofen 四、谷胱甘肽結(jié)合 （ glutathione cojugation） ? 谷胱甘肽（ glutathione， GSH）是含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物。此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對(duì)藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。 白消安 硝酸甘油酯 morphine ? 谷胱甘肽結(jié)合物的形成不是以此作為代謝的最終形式，而通常是進(jìn)行進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化，最后谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)降解生成巰基尿酸（ mercapturic acid）衍生物的形式被排出體外。當(dāng)多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣時(shí)會(huì)對(duì)體內(nèi)生物大分子進(jìn)行?；a(chǎn)生毒性。 五、乙?；Y(jié)合（ acetylation） ? 乙?；磻?yīng)是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。乙酰化反應(yīng)一般是體內(nèi)外來(lái)物的去活化反應(yīng)。 acetyl CoA ? 首先乙酰輔酶 A對(duì) N乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進(jìn)行乙?；?，然后再將乙酰基轉(zhuǎn)移到被?；x物的氨基上，形成乙?；?。但對(duì)于大多數(shù)芳香伯胺，由于其堿性中等，極易進(jìn)行乙?；磻?yīng)。 ? 和乙?；磻?yīng)一樣，甲基化反應(yīng)也是降低被結(jié)合物的極性和親水性。甲基化反應(yīng)一般不是用于體內(nèi)外來(lái)物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。 SAM ? 酚羥基的甲基化反應(yīng)主要是兒茶酚結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)如腎上腺素（ epinephrine）、去甲腎上腺素（ norepinephrine）及多巴胺（ dopamine）等的代謝。非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)，如單酚羥基、其他二酚羥基一般不發(fā)生酚羥基甲基化。 norepinephrine terbutaline 第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research Add Your Text 1 一、設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥 2 二、優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì) Add Your Text 藥物代謝在藥物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research 1． 尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物 2． 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 3．對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用 一、設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥 （ design and discovery of new drugs） 1． 尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物 ? 通過(guò)對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的研究來(lái)尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)的新藥研究中已舉不勝舉。 ? 從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)新藥至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個(gè)重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物仍是先導(dǎo)物的一個(gè)重要來(lái)源。由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強(qiáng)度弱、藥代性質(zhì)不合理，以及藥物不良作用等，不能直接用于臨床，需要對(duì)該先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以得到具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。藥物的潛伏化又包括 前藥（ prodrugs） 和 生物前體（ bioprecursor）。若將其結(jié)構(gòu)酯化后制成前藥，增加了其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。如氨芐西林（ ampicillin）親脂性較差，口服用藥只吸收 30%~40%，將極性基團(tuán)羧基酯化后生成其前藥匹氨西林（ pivampicillin），口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)水解后產(chǎn)生氨芐西林而發(fā)揮作用。 ? 如肌肉松弛藥 十烴溴銨（ decamethonium bromide） 是長(zhǎng)效神經(jīng)肌肉阻滯劑，在外科手術(shù)中作為麻醉的輔助用藥。若將該藥物結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)氮正離子之間引入兩個(gè)易水解的酯基，得到 氯琥珀膽堿（ suxamethonium chloride） 。這是軟藥設(shè)計(jì)的典型例子。分離和鑒別代謝過(guò)程中出現(xiàn)的中間體，并研究其自身的藥理和毒理性質(zhì)，在臨床前和早期臨床研究期間，通過(guò)其代謝的研究，了解和得到許多藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準(zhǔn)備。 ? 在新藥研究的過(guò)程中，可以通過(guò)對(duì)活性化合物代謝產(chǎn)物的研究，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，來(lái)設(shè)計(jì)活性更好的化合物。這種修飾后得到的藥物和原有藥物相比，在治療作用、吸收、分布等方面沒(méi)有多大差異，但由于作用時(shí)間的改變，可以避免一些可能的副作用。 2．通過(guò)修飾延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間 ? 為了延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，減少藥物在體內(nèi)被代謝后失去活性，通常通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，引入立體位阻較大的基團(tuán)，或引入難以被代謝的基團(tuán)，來(lái)降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。 lidocaine的衍生物妥卡尼（ tocainide）因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)中存在 α甲基甘氨酸，在肝臟僅僅被緩慢代謝，是一個(gè)有效的口服抗心律失常藥物。如研究口服避孕藥時(shí)發(fā)現(xiàn)其 6位極易被氧化生成羥基。根據(jù)這一研究結(jié)果，若在該藥物 6位引入甲基后得到乙酸甲地孕酮（ megestrol acetate），可以減少代謝，延長(zhǎng)藥物的療效，從而提高藥物的生物利用度。藥物經(jīng)過(guò)這些酶的作用，會(huì)使活性大大下降。如果將口服給藥改成直腸給藥，可以避免 “ 首過(guò)效應(yīng) ” 的發(fā)生，增加藥物的生物