【正文】 5aminosalicylic 三、脫鹵素反應（ dehalogenation） ? 在日常生活中，許多藥物和化學工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。 CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一 。 cocaine procainamide X＝ NH procaine X＝ O 第四節(jié) 第 Ⅱ 相的生物轉(zhuǎn)化 phase Ⅱ biotransformation ? 第 Ⅱ 相生物轉(zhuǎn)化又稱 結(jié)合反應（ conjugation） ，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第 Ⅰ 相的藥物代謝產(chǎn)物中。 ? 藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。在UDPGA中葡萄糖醛酸以 ?糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結(jié)合物后，則以 β 糖苷鍵結(jié)合。 ? 對于多個可結(jié)合羥基時，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。脂肪胺中堿性較強的伯胺和仲胺結(jié)合能力強，較易進行。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。 ? 酚羥基的硫酸酯化結(jié)合反應和葡萄糖醛酸苷化反應是競爭性反應。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。?phenacetin），在體內(nèi)會引起肝、腎毒性。 ? 結(jié)合反應是在輔酶 A的作用下進行的，首先羧酸和輔酶 A上的巰基（ CoASH）形成?；?，該?；镌僭诎被?N?；D(zhuǎn)移酶的催化下，將其酰基轉(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成 N?；被峤Y(jié)合物。在體內(nèi)輔酶 A立體選擇性地和 R（ ?） 異構體結(jié)合形成?；o酶 A，不和 S（ +） 異構體結(jié)合。故在臨床上布洛芬可以使用消旋體。 glutathione ? 谷胱甘肽的結(jié)合反應主要有親核取代反應（ SN2）、 Michael加成反應及還原反應。谷胱甘肽通過和酰鹵代謝物反應后生成?；入赘孰?，解除了這些代謝物對人體的毒害。 ? 乙?；磻且砸阴］o酶 A（ acetyl CoA）作為輔酶，在 酰基轉(zhuǎn)移酶（ acyltransferase） 的催化下進行的。 六、甲基化結(jié)合（ methylation） ? 甲基化反應是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是對一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。 ? 甲基化反應是在甲基轉(zhuǎn)移酶（ methyl transferase）的作用下以S腺苷 L甲硫氨酸（ SAM）為輔酶進行的反應。支氣管擴張藥特布他林（ terbutaline）含有兩個間位羥基，不發(fā)生甲基化代謝 。 2． 先導化合物的結(jié)構修飾 ? 在得到新的先導化合物后，利用藥物代謝的知識還可以進行先導化合物的結(jié)構修飾。 ? 一些抗生素如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素、紅霉素等，由于結(jié)構中有許多極性基團，在使用過程中口服生物利用度較低，不能更好地發(fā)揮其抗菌活性。 ampicillin pivampicillin ? 軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒性化合物。 ? 氯琥珀膽堿中兩個氮正離子之間的距離和十烴溴銨相同，產(chǎn)生的肌肉松弛作用相同，但氯化琥珀膽堿在體內(nèi)易被血漿中酯酶水解生成琥珀酸和膽堿從而縮短了其作用時間，減少了副作用。 ? 對手性藥物，通過對其對映異構體在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的研究，了解藥物的異構體立體選擇性和立體專一性的代謝。如肌肉松弛藥十烴溴銨（ decamethonium bromide）修飾得到氯琥珀膽堿（ suxamethonium chloride），就是通過縮短藥物作用時間減少藥物副作用的例子。 lidocaine tocainide 3．通過修飾提高藥物的生物利用度 ? 某些藥物在體內(nèi)易于代謝，并生成結(jié)合產(chǎn)物排出體外，結(jié)果降低了藥物的生物利用度。 4．指導設計適當?shù)膭┬? ? 口服給藥的藥物在其到達作用部位時，首先要經(jīng)過胃腸道的消化酶及胃腸道壁和肝臟中存在的藥物代謝酶的代謝去活化作用，這就是通常稱為的 “ 首過效應 ” 。 meptazinol 。例如鎮(zhèn)痛藥美普他酚（ meptazinol）口服給藥時，有非常高的 “ 首過效應 ” ，生成葡萄糖醛酸結(jié)合物，而排出體外，減少其活性。極性基團羥基的引入通常更易生成極性結(jié)合物，從而被迅速消除。例如利多卡因（ lidocaine）用于治療心律失常時，只能通過注射給藥，因為口服給藥時，利多卡因首先在肝臟經(jīng)代謝生成，后者會被微粒體酰胺酶迅速水解生成無活性的二甲苯胺。 二、優(yōu)化藥物的藥動學性質(zhì) （ optimization of drug pharmacokiics） ? 1．通過修飾縮短藥物的作用時間 在某些藥物的結(jié)構中引入一些在體內(nèi)代謝過程中容易被代謝的基團，從而使原有藥物在體內(nèi)的作用時間縮短。 decamethonium bromide suxamethonium chloride 3．對新藥研究的指導作用 ? 在新藥研究和開發(fā)的早期階段，要盡早研究活性化合物的代謝，探索可能發(fā)生代謝的部位，推測可能發(fā)生的反應，估計可能出現(xiàn)的代謝物。但在手術后，由于十烴溴銨不易被代謝，在體內(nèi)滯留會引起肌肉疼痛。 ? 這些前藥在體內(nèi)吸收后，經(jīng)水解產(chǎn)生活性。 ? 利用藥物代謝的知識來進行先導化合物結(jié)構修飾的方法有很多， 藥物的潛伏化（ drug latentiation） 和 軟藥（ soft drugs）設計 是化合物結(jié)構修飾常用的方法。 ? 例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過對磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類藥物。催化兒茶酚類物質(zhì)氧甲基化的酶是兒茶酚 O甲基轉(zhuǎn)移酶（ catecholOmethyltransferase， COMT），甲基化時具有區(qū)域選擇性（僅僅發(fā)生在 3位的酚羥基）和化學選擇性（僅對鄰二酚羥基）。只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。 ? 對于堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻ǔ＿M行得較少，即使進行，結(jié)合率也比較低。前面討論的幾類結(jié)合反應都是使親水性增加、極性增加，而乙?；磻菍Ⅲw內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。 谷胱甘肽和酰鹵的反應是體內(nèi)解毒的反應。硫醇基（ SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用。 S?；锖芸焖獾玫?S（ +） 布洛芬。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應。參與結(jié)合反應的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。如解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚（ acetaminophen）即是如此。 PAPS ? 參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團主要有羥基、氨基和羥氨基 acetaminophen sal