【正文】 彌補(bǔ)不能及時(shí)、直接檢出癌癥細(xì)胞引發(fā)的基因表達(dá)的變化的弱點(diǎn)， 蛋白芯片應(yīng)運(yùn)而生?？贵w芯片承載與癌癥相關(guān)的抗體，去檢測(cè)受檢者相應(yīng)的癌癥抗原以達(dá)到檢測(cè)合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 19 癌癥的目的?？贵w有相應(yīng)的抗原，只有在得到抗原之后，才能用抗原去生產(chǎn)相應(yīng)的抗體，因此，在得到與癌癥相關(guān)的抗原之前，無法得到相應(yīng)的抗體。現(xiàn)有抗體芯片解析癌癥的能力有限，真正的臨床檢測(cè)準(zhǔn)確率有待觀察。開發(fā) “ 抗原蛋白芯片癌癥檢測(cè)技術(shù) ” 的主要目標(biāo)就是開發(fā)準(zhǔn)確率高、無創(chuàng)傷、方便、低成本癌癥早期檢測(cè)技術(shù)手段。該芯片上承載幾千種與癌癥相關(guān)的抗原蛋白，去檢測(cè)受檢者血液 (1 毫升的新鮮血液 ) 中相應(yīng)的抗體，根據(jù)各種癌癥相關(guān)抗體的數(shù)據(jù)，做出受檢者是否患癌的判斷預(yù)測(cè) 。癌癥的發(fā)生可以是因?yàn)榧易暹z傳的原因 , 患者繼承了父母的癌癥基因 。 也可以是因?yàn)榄h(huán)境因素引起的基因突變累積或基因自然突用被變積累。 這些被改變的基因產(chǎn)物或失調(diào)基因的超量表達(dá)的產(chǎn)物 , 將被機(jī)體免疫系統(tǒng)視為外源抗原而引發(fā)人體免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體 , “ 癌癥抗原蛋白芯片癌癥檢測(cè)技術(shù) ” 就是用這些被人體人體視為外源抗原的蛋白檢測(cè)這些抗體達(dá)到檢測(cè)癌癥。密執(zhí)根大學(xué)醫(yī)學(xué)院和肯德基大學(xué)內(nèi)科醫(yī)學(xué)系的技術(shù)均來源于威恩州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院，他們?cè)谶@一領(lǐng)域的研究骨干，均師出威恩州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院。密執(zhí)根大學(xué)醫(yī)學(xué)院和肯德基大學(xué)內(nèi)科醫(yī)學(xué)系 2020 年開始分別立項(xiàng)利用該技術(shù)研究前列腺癌、乳腺癌和肺癌檢測(cè)。而如果用 “ 留一在外 ”(leave oneout)的合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 22 分析分法分析以上整個(gè) 81 個(gè)血清樣本， 則得到準(zhǔn)確率為%的結(jié)果。他們從 2304 個(gè)抗原克隆篩選出 22 抗原克隆并以此建立統(tǒng)計(jì)模型，持異性和靈敏性分別達(dá)到 %(95%置信區(qū)間為 78%95%)和 (95%置信區(qū)間為 70%90%)。他們還用 71 個(gè) 建模 血清樣本 (32 卵巢癌， 18 卵巢良性腫瘤，25 正常 )從 480 個(gè)抗原中篩選出 65 個(gè)與卵巢癌血清有反應(yīng)的抗原克隆，并以此建立統(tǒng)計(jì)模型 檢測(cè)驗(yàn)證樣本 ，這一研究的特異性達(dá)到 95%，但靈敏性只有 55%。 2020年底， EDRN組織了一次單盲測(cè)試，上述的三個(gè)研究團(tuán)隊(duì)參加了這次測(cè)試。結(jié)果每個(gè)合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 23 團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率都 未能達(dá)到原定指標(biāo) 。這三個(gè)團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在仍被這些缺陷所困擾，茫然不知所措。 三 、本項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)抗原蛋白芯片癌癥檢測(cè)技術(shù)的獨(dú)創(chuàng)性 與上述美國的三個(gè)團(tuán)隊(duì)不同的是，我們團(tuán)隊(duì)成員知識(shí)面寬廣，兼有美國遺傳學(xué)博士、美國應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)碩士、荷蘭分子生物學(xué)碩士，在歐洲、美洲十多年留學(xué)期間，一直從事生物標(biāo)志物研究，因此具有多門交叉學(xué)科的分析判斷能力。與上述三個(gè)團(tuán)隊(duì)不同的還有，本團(tuán)隊(duì)直接動(dòng)手和負(fù)責(zé)抗原芯片包括文庫構(gòu)建、克隆篩選、芯片制作、克隆血清雜交、圖像掃描、數(shù)據(jù)讀取、統(tǒng)計(jì)分析的每一個(gè)環(huán)節(jié)的實(shí)驗(yàn)和分析，對(duì)抗原芯合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 24 片技術(shù)的每一環(huán)節(jié)都有親身的體驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)。該團(tuán)隊(duì)還首創(chuàng)性地將拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)用于芯片點(diǎn)樣的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，這樣大大消除了同一芯片上各點(diǎn)間的變異 (行間變異，列間變異 )，突顯抗體結(jié)合樣品間的差異反應(yīng)，從而大幅提高檢測(cè)的準(zhǔn)確率。該團(tuán)隊(duì)還將統(tǒng)計(jì)學(xué)的包裹 (bagging)技術(shù)用于癌癥預(yù)測(cè)，進(jìn)一步提高準(zhǔn)確率。 成功地縮小系統(tǒng)和隨機(jī)誤差，得到較高的、可靠的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。該圖顯示癌癥病人和正常人的血清與抗原蛋白的明顯差異反應(yīng)，每個(gè)抗原蛋白在每張芯片上有四個(gè)重復(fù)。本 項(xiàng)目的開發(fā)是在已經(jīng)得到肺癌檢測(cè)小試結(jié)果（準(zhǔn)確率 85%）的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，因此重復(fù)肺癌結(jié)果，得到肺癌檢測(cè)系統(tǒng)平臺(tái)為第一階段。第二階段為小規(guī)模（年產(chǎn) 100 萬片）生產(chǎn)蛋白芯片，小規(guī)模提供區(qū)域性癌癥檢測(cè)服務(wù)。建議以循序漸進(jìn)、但各階段緊密相連的方式向前推進(jìn)，最終實(shí)現(xiàn)本技術(shù)在全國（全世界）的應(yīng)用。階段與 階段間有部分重疊。 表二、項(xiàng)目各開發(fā)階段時(shí)間跨度圖示 第一年 第二年 第三年 第四年 第五年 第一階段 第二階段 合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 26 第三階段 預(yù)備階段： 裝修實(shí)驗(yàn)室、購買儀器設(shè)備。 第二階段： 小規(guī)模（年產(chǎn) 100 萬 片）生產(chǎn)蛋白芯片，小規(guī)模提供癌癥檢測(cè)服務(wù)。 第三階段： 為大規(guī)模（年產(chǎn) 1000 萬片）癌癥檢測(cè)服務(wù)，為將癌癥檢測(cè)服務(wù)向全國輻射，時(shí)間跨度一年半。 裝修 60 儀器 510 運(yùn) 轉(zhuǎn) 費(fèi)1110 合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 27 第二階段 一年半 （按 100萬片計(jì)） 1600 平米廠房、生活區(qū)、及配套實(shí)施建筑裝修，儀器設(shè)備購買安裝，招募人員，建立管理體系，組織生產(chǎn)。 產(chǎn)房 3360 儀器 3200 運(yùn)轉(zhuǎn) 2020 總計(jì) 44630 總投資需 4 億 4630 萬元。 抗原基因文庫構(gòu)建 年 抗原基因篩選 年 抗原克隆芯片構(gòu)造 年 合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 28 抗原血清雜交 年 基因克隆選擇分析、癌癥統(tǒng)計(jì)模型建造 年 檢測(cè)特異性、靈敏性測(cè)試 年 獨(dú)立實(shí)驗(yàn)檢測(cè)特異性、靈敏性測(cè)試 年 綜合統(tǒng)計(jì)分析，完成臨床測(cè)試前所有實(shí)驗(yàn) 年 抗原克隆篩選 開發(fā)進(jìn)度有約 年的誤差 , 最快 年，最慢 2 年 半 ，可完成臨床測(cè)試前所有實(shí)驗(yàn) 。 完成申請(qǐng)這 6種 癌的 專利 。 產(chǎn)生一定的社會(huì)影響。 投入 300萬元用于臨床測(cè)試與申請(qǐng)藥檢局批準(zhǔn) 。 用一年半 時(shí)間 完成第二階段的所有任務(wù) 。 表五、小規(guī)模芯片生產(chǎn)規(guī)模效益測(cè)算 產(chǎn)量 （萬片 /年） 銷售價(jià)格 （元 /片） 銷售 收入 （萬元） 單位 成本 （元 /片） 生產(chǎn) 成本 （萬元） 利潤 總額 （萬元） 10 500 5000 200 2020 1940 30 500 15000 200 6000 5970 50 500 25000 200 10000 9900 *注解 ： 以上僅僅是基于每片出廠價(jià) 500 元預(yù)測(cè)的效益。因?yàn)椴煌臋z測(cè)服務(wù)銷售模式差異巨大，必須 經(jīng)過市場(chǎng)的驗(yàn)證方可大面積推廣。因小批量主要針對(duì)相對(duì)富裕的人群，零售價(jià)在 700900 元之間比較合理（與現(xiàn)在的核磁共振價(jià)差不多） 。 3) 使公司自負(fù)盈虧，公司 每年獲得 5 億元總產(chǎn)值，9900 萬元人民幣的利潤總額 。 第三階段：年產(chǎn) 1000 萬片 肺癌抗原 蛋白芯 片 ,再需投資3 億 7360萬元人民幣 如果有準(zhǔn)確率高、能早期檢測(cè)、無創(chuàng)傷、價(jià)格適中的早期檢測(cè)手段，在全國范圍篩查癌癥發(fā)病高危人群勢(shì)所必然。保守的估計(jì)，高危人群的總數(shù)也要超過三億人 。 表六、 年產(chǎn) 3001000 萬片 肺癌抗原 蛋白 芯片成品廠房 ， 設(shè)備需求 投資粗略估 算 年產(chǎn) 3001000萬片芯片成品廠房 ， 設(shè)備需求 芯片數(shù)（萬片） 廠房面積（平米）（低限） 設(shè)備投資（萬元） 人員（大學(xué)畢業(yè)） 人員（高中畢業(yè)） 300 2400 3000 4060 60120 1000 8000 30000 6080 180220 表七、 批量生產(chǎn) 肺癌抗原 蛋白芯片生產(chǎn)規(guī)模效益測(cè)算 (基于每片出廠價(jià) 300元 ) 產(chǎn)量 （萬片 /年） 銷售價(jià)格 （元 /片） 銷售 收入 （萬元） 單位 成本 （元 /片） 生產(chǎn) 成本 （萬元） 利潤 總額 （萬元） 100 300 30000 200 20200 4700 300 300 90000 190 57000 16890 500 300 150000 180 90000 32400 合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 32 800 300 240000 160 128000 65210 1000 300 300000 150 150000 89850 3000 300 900000 150 450000 278850 用 2 年 時(shí)間 完成第三階級(jí)的所有任務(wù) 。 按照年產(chǎn)一千萬片計(jì)算， 公司 每年獲得 30 億元總產(chǎn)值， 89850萬元人民幣的利潤總額。 一、癌癥發(fā)病率現(xiàn)狀，治愈率現(xiàn)狀 據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，中國現(xiàn)階段癌癥發(fā)病率在每年新增 400 萬左右，隨著中國生活環(huán)境的惡化，這個(gè)數(shù)字正呈現(xiàn)以每年 10%15%的速度逐年遞增。在 中國，由于沒有有效的早期檢測(cè)手段及先進(jìn)的術(shù)后輔助治療，癌癥總體治愈率不足50%，近年每年因癌癥死亡的人數(shù)達(dá) 200 萬人以上，這個(gè)數(shù)字還在隨著發(fā)病率的攀升而逐年不斷擴(kuò)大，癌癥已經(jīng)上升到因病死亡的第一位。降低癌癥死亡率是全社會(huì)亟待解決的問題。人民的身體健康保障日益受到嚴(yán)重關(guān)注，做為人民健康的第一大威脅的癌合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 34 癥首當(dāng)其沖，有效遏制癌癥死亡率已經(jīng)是 政府和人民的共識(shí)。 三、高危人群數(shù)量 為了有效遏制不斷擴(kuò)大的癌癥死亡率，如果有準(zhǔn)確率高、能早期檢測(cè)、無創(chuàng)傷、價(jià)格適中的早期檢測(cè)手段，在全國范圍篩查癌癥發(fā)病高危人群勢(shì)所必然。保守的估計(jì)，高危人群的總數(shù)也要超過三億人。 四、檢測(cè)消費(fèi)價(jià)格 用抗原蛋白芯片檢測(cè)早期癌癥，所需費(fèi)用總共為 500 元人民幣。相比之下，抗原蛋白芯片檢測(cè)早期癌癥的費(fèi)用（ 500 元人民幣）屬適中。 五、結(jié)論 合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 35 總而言之，癌癥現(xiàn)階段在疾病中的第一高發(fā)病率和第一高死亡率決定了癌癥早期檢測(cè)具有無可估量的潛在市場(chǎng)需求。只要盡快開發(fā)出高檢測(cè)準(zhǔn)確率、每片 500 元（初期價(jià)格）或 300 元（后期價(jià)格）價(jià)格的產(chǎn) 品，市場(chǎng)的潛力是巨大的。 合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 36 第六章：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)管理 任何開發(fā)項(xiàng)目都存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，高科技項(xiàng)目更是如此。 一、可能存在的風(fēng)險(xiǎn) 在本項(xiàng) 目 產(chǎn)業(yè)化之前， 是否會(huì)被 其它科研機(jī)構(gòu) 或公司率先開發(fā)出檢測(cè)平臺(tái)搶 占先機(jī) ？該 項(xiàng)目第一階段 完成臨床前實(shí)驗(yàn)約需 2 年，臨床 驗(yàn)證 約需 年到 1 年，在此期間 其它 科研機(jī)構(gòu)會(huì)否 率先 有更具實(shí)質(zhì)性的突破，其它科研機(jī)構(gòu)會(huì)否有更新更先進(jìn)的檢測(cè)方法推出，從而對(duì)本項(xiàng)目的產(chǎn)業(yè)化構(gòu)成威脅， 使我們的項(xiàng)目 不再具有產(chǎn)業(yè)化的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值而夭折。但臨床篩查的高危人群，癌癥病人與正常人的比例雖然高于自然群體的約千分之三，但亦遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于 1 比 1 (一般在一比幾十 到一比幾百之間，例如百 分之一 )。即便如此，我們還是要密切跟蹤國內(nèi)國際其他公司的研發(fā)開發(fā)動(dòng)向，爭(zhēng)分奪秒、只爭(zhēng)朝夕，搶時(shí)間爭(zhēng)速度，盡 早開發(fā)出我們的檢測(cè)平臺(tái)。但我們尚未檢測(cè)過實(shí)際的高危人群，還不能 100%確定不存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)。 合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 38 第七章： 公司管理結(jié)構(gòu)和人員編制 人員編制將隨著開發(fā)的向前推進(jìn)不斷擴(kuò)大。在這兩個(gè)階段，由于人員少，易管理， 管理結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，此時(shí)不需要專門的管理部門。 一、開發(fā)第一階段管理結(jié)構(gòu)和人員編制 管理結(jié)構(gòu) 人員編制，定員： 27人 部門 管理人員 技術(shù)人員 一般人員 辦公室 1 2 股東大會(huì) 董事會(huì) 總經(jīng)理 研發(fā)部 樣品科 生物技術(shù)科 芯片科 統(tǒng)計(jì)分析科 合作開發(fā) 早期 檢測(cè)癌癥抗原蛋白芯片技術(shù) 商業(yè)計(jì)劃書 第 頁 共 68 頁 39 樣品科 1 2 1 生物技術(shù)科 1