【正文】 D研究、毒理學(xué)和或I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和信息）為依據(jù)，必要時應(yīng)有預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和信息作為必要補(bǔ)充。6．5．2 治療方法（試驗(yàn)藥、對照藥的名稱、劑量、給藥時間及方式等）即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程及完成全部治療后隨訪時間，臨床試驗(yàn)視一個邏輯性、系統(tǒng)性的工程項(xiàng)目，尤其是劑量——效應(yīng)研究方面，應(yīng)逐漸由小樣本、嚴(yán)格選擇受試者、小范圍的探索性研究逐漸過渡到大樣本、大范圍、目標(biāo)人群的試驗(yàn)研究，且前期研究是為后期研究提供設(shè)計和評價依據(jù)的過程。6．5 服藥方法藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容6．5．1 受試者的納入方法，包括導(dǎo)入期的處理試驗(yàn)正式啟動后，研究者應(yīng)對來診的目標(biāo)人群進(jìn)行知情同意說明，在患者充分理解試驗(yàn)研究過程并同意進(jìn)行研究的前提下簽署知情同意書，經(jīng)初步篩選對符合入選條件的受試者填寫格式病案（研究病例），確認(rèn)符合條件的受試者根據(jù)試驗(yàn)研究的隨訪時間窗發(fā)放藥品，對于進(jìn)入試驗(yàn)研究前已服用同類藥品的受試者應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)方案的要求，進(jìn)行導(dǎo)入期的觀察，導(dǎo)入期的長短應(yīng)視觀察的病種、使用的藥物和該藥品的已知的藥代動力學(xué)研究確定，完成導(dǎo)入期觀察并符合入組觀察條件的受試者方可依順序號進(jìn)入試驗(yàn)研究，在導(dǎo)入期應(yīng)密切觀察受試者病情（癥狀、體征、理化檢測指標(biāo)）變化，對影響患者常規(guī)治療和不適宜進(jìn)行臨床研究的患者及時排除，并給予妥善安置。每次隨訪發(fā)藥時，觀察醫(yī)生應(yīng)及時填寫發(fā)放藥品記錄表。藥品的隨機(jī)編盲是新藥臨床試驗(yàn)中的一個重要環(huán)節(jié)，建議應(yīng)在申辦者所在地藥監(jiān)局注冊主管部門、生物統(tǒng)計專家、申辦者代表在場的前提下共同完成，對相應(yīng)程序給予記錄，并妥善保存，條件允許的情況下可留有影像學(xué)資料。6．2 藥品的包裝藥品的小包裝材料、每個包裝中所含藥品的數(shù)量，及中包裝和大（外）包裝的規(guī)格，并根據(jù)試驗(yàn)藥品的試驗(yàn)療程的長短、隨訪（布藥）時間窗的設(shè)計進(jìn)行適當(dāng)分裝，如系雙盲試驗(yàn)，且所用藥物的劑量、劑型、大小、顏色及口感不同應(yīng)采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代兩組藥物的組成，每一個包裝上均應(yīng)附有標(biāo)簽的內(nèi)容包括藥物的編號、藥品的名稱、數(shù)量、服法、貯存條件，并注明“僅供臨床研究用”和藥品的生產(chǎn)單位和供應(yīng)單位。6．1．2 對照藥品依據(jù)“同類、有效、可比、擇優(yōu)”的原則，選擇試驗(yàn)用對照藥品，且應(yīng)提供相應(yīng)藥品的說明書，以供研究者參與。6．治療方案 6．1 藥品的來源分別敘述試驗(yàn)藥品和對照藥品（含安慰劑）的藥品名和化學(xué)名，成分組成、劑量規(guī)格、劑型、生產(chǎn)單位和批號，如果對照藥品時安慰劑，應(yīng)符合安慰劑（包裝、制備）要求，所有試驗(yàn)藥品均應(yīng)有藥檢部門的檢驗(yàn)報告。5．5．3 脫落病例原因的分析對于脫落病例，必須在CRF表中填寫脫落的原因，一般情況下有6種原因：即不良事件，缺乏療效，違背試驗(yàn)方案、失訪（包括受試者自行退出），被研究者或申辦者中止和其它；如因不良事件而脫落者，經(jīng)隨訪最終判斷與試驗(yàn)藥品存在因果關(guān)系，必須記錄在 CRF表中，并通知申辦者。填寫門診病歷（住院病例觀察表）及“脫落病例析因表”。5．5．2 脫落病例的處理當(dāng)病例脫落后，研究者應(yīng)采取多種形式如登門、預(yù)約隨訪、電話、信件等，盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由，記錄最后一次服藥時間，完成所有評價項(xiàng)目。5．5 病例的脫落與處理在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確脫落的定義，同時對脫落病例盡可能的進(jìn)行隨訪，跟蹤、記錄與報告，對其脫落原因進(jìn)行分析研究，并對其數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行規(guī)定，同時填寫治療總結(jié)表和脫落原因分析表，并回收其格式病案（研究病例）和CRF表。5．4 退出試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)如果研究者從醫(yī)學(xué)的角度考慮受試者有必要中止試驗(yàn)，或受試者自己要求停止試驗(yàn)，受試者均可以中途退出臨床試驗(yàn)，所以制定撤出標(biāo)準(zhǔn)要從研究者和受試者兩方面考慮。5．2 納入病例標(biāo)準(zhǔn)用清單的形式列出參加入選本次臨床試驗(yàn)合格受試者的標(biāo)準(zhǔn)，包括疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，（盡可能有定量的檢測和檢驗(yàn)指標(biāo)的上下限），入選前受試者的相關(guān)的病史、病程和治療情況要求；其它相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等，應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，知情同意過程中應(yīng)簽署知情同意書亦應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一。5．1．4 西醫(yī)病情程度分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國際上或國內(nèi)公認(rèn)的工具書普通接受的標(biāo)準(zhǔn)，權(quán)威機(jī)構(gòu)頒布實(shí)施、或全國性學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)確立，其標(biāo)準(zhǔn)原則上應(yīng)公認(rèn)、先進(jìn)、可行。4．5 盲法的要求和設(shè)計由于有時試驗(yàn)藥品和對照藥品劑型、大小、劑量、顏色不同，因此常采用“雙盲、雙模擬”法進(jìn)行雙盲藥品的準(zhǔn)備，要求試驗(yàn)藥品和對照藥品的劑型、大小、劑量、顏色、氣味相同。同時產(chǎn)生各試驗(yàn)研究中心的隨機(jī)號。確定樣本方法的依據(jù)應(yīng)在方案中詳盡描述，然后根據(jù)樣本量的大小，根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)1：1的對照原則，各研究中心進(jìn)行任務(wù)分配。4．1 病例數(shù)（樣本含量）樣本含量的大小是根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)、試驗(yàn)設(shè)計類型、比較類型和統(tǒng)計學(xué)原理來確定。4．1 試驗(yàn)設(shè)計采用平行對照、分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)的設(shè)計方法。4．試驗(yàn)設(shè)計由于試驗(yàn)設(shè)計的具體內(nèi)容將貫穿于試驗(yàn)方案的各個環(huán)節(jié)和步驟，而科學(xué)完整性和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性主要取決于試驗(yàn)設(shè)計，試驗(yàn)設(shè)計應(yīng)明確試驗(yàn)期間要測量的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，要實(shí)施試驗(yàn)方案的類型（平行設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等），隨機(jī)化分組方法（完全隨機(jī)化、分層隨機(jī)化分組、配對或配伍隨機(jī)化分組等)、盲法的形式和水平（單盲、雙盲）及設(shè)計、是多中心試驗(yàn)還是單—中心試驗(yàn)。而描述次要目的的次要指標(biāo)主要是對主要指標(biāo)起支持和說明作用，也可以單獨(dú)列出，但在整個試驗(yàn)研究設(shè)計中需要加以說明。3．試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證某—事先提出的假設(shè)，常常是有對照的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，其次通過本次試驗(yàn)還可得到一些探索性的結(jié)論，所以應(yīng)明確規(guī)定本次試驗(yàn)的主要目的和次要目的是什么。一般包括國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批文，國家和相關(guān)組織的法規(guī)條例以及試驗(yàn)藥品概覽。第一篇：藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容 ，包括導(dǎo)入期的處理（試驗(yàn)藥、對照藥的名稱、劑量、給藥時間及方式等） （試驗(yàn)研究流程圖）藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容(治療觀察期) —癥狀或體征療效評定 （藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容 、隨訪、記錄和報告 ，并向倫理委員會報告，尤其是危重受試者 、錄入和報告 （研究病例）進(jìn)一步核查 ，預(yù)期進(jìn)度 藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容（研究病例）及其它試驗(yàn)資料的驗(yàn)收與保存 三、附錄：、申辦者和監(jiān)查員對本試驗(yàn)聲明與簽字 （SOPs） 藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容對XX藥治療X病證評價其有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究?！?．立題依據(jù)本項(xiàng)內(nèi)容旨在闡明該項(xiàng)試驗(yàn)研究符合法定程序，且試驗(yàn)方案的確立符合國家法規(guī)（合法性同時包含倫理學(xué)原則）和處方的功能、主治，并依據(jù)臨床前基礎(chǔ)研究資料和相關(guān)文獻(xiàn)確定本方案（科學(xué)性）。2．試驗(yàn)背景扼要地敘述研究藥物的研究背景、藥物的組方、適應(yīng)病癥、非臨床研究中有潛在意義（療效性和安全性）的新發(fā)現(xiàn)、臨床試驗(yàn)中與臨床試驗(yàn)藥品有關(guān)的新發(fā)現(xiàn)摘要、對人類已知的和潛在的風(fēng)險和利益描述、國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀。對于針對主要目的的主要指標(biāo)應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)領(lǐng)域已有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則，且其主要目的通常是只有一個。有時主要指標(biāo)是由多個指標(biāo)組成的復(fù)合指標(biāo)，并由多個指標(biāo)量化復(fù)合而成，因其判斷過程中多含有主觀性成分，作為主要指標(biāo)應(yīng)慎重。此外，需簡述所治療病證，各試驗(yàn)中心隨機(jī)序號、承擔(dān)病例數(shù)，療程、給藥途徑及方法等。整個試驗(yàn)將由多個研究中心在不同地點(diǎn)根據(jù)同一方案、進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)同步開始和結(jié)束臨床試驗(yàn)工作。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)與定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計量、檢驗(yàn)假設(shè)、I型和Ⅱ型錯誤概率等，樣本含量的具體計算方法以及計算過程中所需的統(tǒng)計量的估計值應(yīng)根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料結(jié)果計算，當(dāng)根據(jù)統(tǒng)計公式估計的樣本量低于《藥品注冊管理辦法》中所要求的樣本含量時，以《藥品注冊管理辦法》藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容為準(zhǔn)，確定樣本含量的計算方法依據(jù)應(yīng)在試驗(yàn)方案中描述。4．3 隨機(jī)分組方法采用分層區(qū)組隨機(jī)化方法，以確保各中心試驗(yàn)組與對照組的病例數(shù)相等，多采用SAS軟件分析系統(tǒng)產(chǎn)生與樣本量對等的連續(xù)流水編號，且各研究中心的皆為1：1構(gòu)成的樣本數(shù)。4．4 對照參比根據(jù)同類、公認(rèn)、可比、擇優(yōu)的原則，選擇對照藥品，同時應(yīng)提供對照藥品的說明書。試驗(yàn)用藥品（含對照藥和安慰劑）由申辦單位根據(jù)隨機(jī)分配表和雙盲原則生產(chǎn)、包裝、提供、采用兩級盲法設(shè)計，藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容5．1．3 癥狀、體征分級量化標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、國家中醫(yī)藥管理局制定的《疾病中醫(yī)診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)》、國際或國內(nèi)學(xué)術(shù)研究會議確定的標(biāo)準(zhǔn)和/或高等院?？平虝鴧⒖贾贫ā?．1．5 西醫(yī)單一體征量化分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國際上或國內(nèi)公認(rèn)的工具書或?qū)W術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)確立。5．3 排除標(biāo)準(zhǔn)列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標(biāo)準(zhǔn)相反的其它治療、合并疾病和妊娠、哺乳期等，容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動等，另外，試驗(yàn)對象不應(yīng)同時參加超過一個臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)前應(yīng)用藥物治療的患者，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的且經(jīng)過導(dǎo)入期后仍符合入選條件者參加試驗(yàn)研究，否則視為排除病例。退出試驗(yàn)研究的標(biāo)準(zhǔn)：⑴受試者因各種原因（含療效不佳或無療效）自行退出試驗(yàn)；⑵因不良事件尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)受試者、主要研究者、倫理委員會、監(jiān)查員和/或臨床藥理基地負(fù)責(zé)人、國家或當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局主管人員基于倫理道德考慮中止臨床研究；⑶因嚴(yán)重不良事件受試者因緊急搶救需緊急揭盲者；⑷試驗(yàn)藥品因缺乏療效（含對某一或某些受試者缺乏療效）尤其是針對危重疾病的試驗(yàn)研究時，或在試驗(yàn)研究中受試者出現(xiàn)病情加重跡象甚至緊急搶救者；⑸研究違背試驗(yàn)方案；因研究者或受試者原因?qū)е略囼?yàn)研究依從性降低，如研究者或受試者未嚴(yán)格遵循方案進(jìn)行研究和及時記錄相關(guān)信息，不符合試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)而入組進(jìn)行試驗(yàn)；應(yīng)退出試驗(yàn)研究而繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)者；受試者合并用藥而未給予相應(yīng)處理和記錄；試驗(yàn)藥品未按規(guī)定發(fā)放、回收、清點(diǎn)和記錄者等；⑹受試者因工作、生活環(huán)境變動或因意外事故造成失訪、但因發(fā)生意外事件如交通意外，死亡，骨折等應(yīng)及時給予跟蹤隨訪，判明與試驗(yàn)用藥的因果關(guān)系；⑺因知情同意過程不完善或無知情同意過程，未簽訂知情同意書又無令人信服的理由，經(jīng)倫理委員會同意者/受試者臨時撤回知情同意書者，試驗(yàn)過程中明顯違背主研人的醫(yī)囑而私自加減藥物者；危重病受試者經(jīng)一段時間治療后病情無好轉(zhuǎn)者等；⑻其它原因藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容需中止試驗(yàn)者。5．5．1 脫落的定義所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入隨機(jī)化試驗(yàn)的受試者，無論何時何因退出試驗(yàn)研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察周期，均為脫落病例，未滿1個療程癥狀自行消失而停藥者，不作為脫落病例。因過敏反應(yīng)、不良事件、治療無效而退出試驗(yàn)研究者，研究者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況妥善安排受試者，以保障受試者的權(quán)益。填寫門診病歷（住院病例觀察表）及“治療總結(jié)表”所有入選并已進(jìn)入試驗(yàn)研究的受試者，無論是否脫落均應(yīng)保留各種源數(shù)據(jù)和源文件，既作留檔，也是進(jìn)行意向性分析（ITT Analysis）所需。5．5．4 剔除病例標(biāo)準(zhǔn)剔除病例標(biāo)準(zhǔn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)數(shù)據(jù)集確定的關(guān)鍵指標(biāo)之一，它是對嚴(yán)重違背試驗(yàn)方案、受試者不配合隨機(jī)化入組或隨機(jī)化后未服用任何藥物、受試者服用了違禁藥物、受試者用藥依從差、受試者違反了納入／排除病例標(biāo)準(zhǔn)等的對試驗(yàn)數(shù)據(jù)和信息一種審慎而科學(xué)的處理方法，它須在進(jìn)行盲態(tài)審核時由主要研究者、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計分析專家和申辦者共同討論后作出決定。藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容6．1．1 試驗(yàn)藥品對于試驗(yàn)藥品，應(yīng)是在中試條件下制備的制劑性質(zhì)相對穩(wěn)定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對固定的產(chǎn)品，應(yīng)與藥理學(xué)試驗(yàn)、毒理學(xué)試驗(yàn)用藥質(zhì)量和穩(wěn)定性相同的試驗(yàn)藥品。6．1．3 導(dǎo)入期藥品根據(jù)試驗(yàn)研究入選病例的條件和布藥時間窗的設(shè)計，選擇劑型相同、大小一致、口感相似、色澤相同的安慰劑作為導(dǎo)入期安慰劑，根據(jù)導(dǎo)入期的長短決定包裝量的大小，并為此設(shè)計藥品標(biāo)簽，說明產(chǎn)地、規(guī)格、使用說明和儲存條件。6．3 藥品的編碼與標(biāo)識經(jīng)適當(dāng)分裝的藥品，一般先由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員（在美國、歐洲聯(lián)盟和日本等國度的試驗(yàn)中心是有申辦者完成）用統(tǒng)計學(xué)軟件根據(jù)整個試驗(yàn)研究用的樣本量和試驗(yàn)中心數(shù)的多少及其它相關(guān)參數(shù)進(jìn)行模擬產(chǎn)生相應(yīng)的隨機(jī)數(shù)字和相應(yīng)的藥物編碼，依次對試驗(yàn)用藥品（含對照藥和安慰劑）進(jìn)行分類編號、貼簽，對于雙盲試驗(yàn)用藥，尚應(yīng)準(zhǔn)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件，隨機(jī)數(shù)字的產(chǎn)生應(yīng)具有重現(xiàn)性，隨機(jī)數(shù)的計算機(jī)程序和藥品的編碼作為盲底保存，建議保存在各試驗(yàn)申辦者單位所在地省市藥監(jiān)局部門。6．4 藥品的分裝與分配經(jīng)過適當(dāng)分裝和編碼的藥品分一次或多次提供給研究單位，對于符合條件的受試者將按先后順序隨即分入試驗(yàn)組和對照組，整個試驗(yàn)過程中該藥品編號和受試者的編碼相一致，每一個受試者在就診過程的相應(yīng)階段只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每一個試驗(yàn)階段受試者將獲得的藥品的數(shù)量。如系雙盲給藥，藥品應(yīng)一次提供給每一個研究中心，應(yīng)急信件由研究中心負(fù)責(zé)人保存，并有申辦單位妥善保存藥品搬運(yùn)清單。對于不良生活習(xí)慣影響藥品規(guī)范研究的受試者亦應(yīng)設(shè)置導(dǎo)入期，導(dǎo)入期的長短決定于試驗(yàn)的目的、試驗(yàn)的藥品和適應(yīng)病證。6．6 療程和隨訪時間窗整個臨床試驗(yàn)過程中由于藥物的作用性質(zhì)、特點(diǎn)及整個試驗(yàn)研究周期的長度不同，申辦者和／或研究者將整個試驗(yàn)研究劃分為幾個不同的相等時間階段即布藥（隨防）時間窗，以便及時而科學(xué)的采集，記錄相應(yīng)階段的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和信息，并回收和清點(diǎn)試驗(yàn)研究藥品和相應(yīng)階段的原始文件，對下一步研究和治療做出相應(yīng)評估判斷。6．7 合并用藥6．7．1 禁用藥品和慎用藥品對試驗(yàn)研究過程中禁