【正文】 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 》 （修訂稿），經(jīng)原國家醫(yī)藥管理局審查后，正式頒布在全國推行。 ? Q7A指南用于指導(dǎo) API認(rèn)證檢查 ? Q7A影響在 ICH地區(qū)拓展市場(chǎng)的任何一家 API廠商 ? Q7A的重要性還在于專論 API工藝的獨(dú)特性 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? 我國 GMP發(fā)展： ? 我國提出在制藥企業(yè)中推行 GMP是在八十年代初，比最早提出 GMP的美國，遲了二十年。 ? Q7A是一個(gè)原料藥全球 GMP標(biāo)準(zhǔn)。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? Q7A指南發(fā)展情況： ? 2023年 11月在歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評(píng)審局的網(wǎng)站上公布 ? 2023年 7月作為歐共體優(yōu)良制造規(guī)程附錄 18發(fā)表 ? 2023年 9月 25日 聯(lián)邦注冊(cè) (第 66卷，第 186號(hào) )公布有效性聲明 (NOA) ? 2023年 11月 2日被日本衛(wèi)生與勞動(dòng)保障部 (MHLW)采用 ? 2023年 4月被澳大利亞治療藥物管理局 (TGA)采用 ? 2023年 5月被藥物檢查協(xié)定和藥物檢查合作計(jì)劃 (PIC/S) 采用 ? 世界衛(wèi)生組織 (WHO)現(xiàn)在正在審核該文件，將決定 Q7A指南是否被采用成為一個(gè)國際性的標(biāo)準(zhǔn)，來滿足全球一體化的要求 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ICH Q7A釋義 ICH（ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use） 人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議 Q7A是 ICH 指導(dǎo)文件的一個(gè)代碼， Q代表質(zhì)量，是 ICH框架內(nèi)磋商的四個(gè)部分之一， 7代表質(zhì)量部分的第七個(gè)議題，即GMP議題， A是在 GMP議題下的第一個(gè)指導(dǎo)文件。 ? 1978年，美國再次頒行經(jīng)修改的 GMP(cGMP)。 ? 1975年 11月， WHO正式公布 GMP， 1992年修訂后內(nèi)容更為充實(shí)。 ? 1974年，日本以 WHO的 GMP為藍(lán)本，頒布了自己的 GMP，現(xiàn)已作為一個(gè)法規(guī)條例來執(zhí)行。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? 1972年，歐共體公布了 《 GMP總則 》 指導(dǎo)歐共體國家藥品生產(chǎn)， 1983年進(jìn)行了較大的修訂， 1989年又公布了新的 GMP，并編制了一本 《 補(bǔ)充指南 》 。 ? 1969年，第 22屆世界衛(wèi)生大會(huì)上， WHO建議各成員國的藥品生產(chǎn)采用GMP制度，以確保藥品質(zhì)量。 ? 1963年，由美國坦普爾大學(xué) 6名教授編寫制訂，美國國會(huì)第一次頒布了第一部 GMP。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 最初藥品的質(zhì)量只要是通過放行前檢測(cè)來保證的，頻繁發(fā)生的重大藥物災(zāi)難使人們逐漸認(rèn)識(shí)到僅僅檢測(cè)是不能完全確保產(chǎn)品的質(zhì)量，還必須對(duì) 生產(chǎn)的整個(gè)過程 進(jìn)行有效控制。 ? 少女陰道癌之謎 1966年至 1969年，美國波士頓婦科醫(yī)院發(fā)現(xiàn)有 8名十幾歲的少女患陰道癌，認(rèn)為非常少見，經(jīng)過追查，少女的母親曾因先兆流產(chǎn)而服過已烯雌粉，以后又發(fā)現(xiàn)有 91名少女陰道生癌。前西德衛(wèi)生部立即發(fā)出命令，禁止出售此藥，但在應(yīng)用 6年期間，前西德已有 8000個(gè)怪胎，其他 17個(gè)國家受害，日本遲至 1963年才禁用，引起 1000例畸胎。它由美國開發(fā)， 1957年首次被用處方，后來在歐洲也可以買到。 ? 本世紀(jì)最大藥物災(zāi)難“反應(yīng)停”事件 20世紀(jì) 50年代，科學(xué)家推出一種新藥，據(jù)說它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。結(jié)果數(shù)十萬人服后不適， 1000人患白內(nèi)障，經(jīng)過研究，此藥對(duì)動(dòng)脈硬化并無效果，藥廠在動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)已發(fā)現(xiàn)有副作用。原來是服了二碘二乙基錫，金屬錫本身并無毒性，但與有機(jī)磺結(jié)合就產(chǎn)生強(qiáng)烈毒性，且證明對(duì)癤瘡全無療效。原來是服一種減肥劑二硝基酚，此藥本來是一種炸藥，后被發(fā)現(xiàn)能加速新代謝、減輕體重，且經(jīng)試驗(yàn)認(rèn)為“無毒安全”，以致愛靚婦女紛紛服食，數(shù)逾 100萬人，結(jié)果付出慘痛的代價(jià)！ ? 女陰長出陽具 1950年美國許多女孩的陰部象男性，陰蒂粗大似陽具，尚以為是陰陽人，后經(jīng)發(fā)現(xiàn)是孕婦服了孕激素所致，其實(shí)此藥對(duì)習(xí)慣性流產(chǎn)并無療效。 ? 金鹽中毒 上世紀(jì) 20年代肺結(jié)核被視為絕癥，那時(shí)候出現(xiàn)了金鹽特效藥，費(fèi)用昂貴，其實(shí)毫無效果，且有毒性，令病人有皮疹、肝腎損害、粒細(xì)胞缺乏等癥狀。 ? 氨基比林安害 1922年，歐美發(fā)現(xiàn)很多“粒細(xì)胞缺乏癥”，對(duì)各種感染失去防御能力，容易發(fā)熱、發(fā)炎， 11 年后，才從尸體解剖中發(fā)現(xiàn)骨髓中毒，是服了氨基比林所致。鉈是最毒的金屬之一，服后可引起脫發(fā)、嘔吐、痙攣、癱瘓、昏迷，甚至死亡。數(shù)十年來藥廠出品的含銀藥物，被認(rèn)為在皮膚及粘膜上有抗菌作用，因此將硝酸銀、弱蛋白銀等藥物用作局部消毒，直至目前中國大陸仍然在使用。等到發(fā)現(xiàn)水銀毒性，人類已付出慘痛的代價(jià)。直至1947 年，名醫(yī)華卡尼從病人尿中發(fā)現(xiàn)大量水銀，才揭開真相。 人類社會(huì)在經(jīng)歷了 12次 較大的 藥物災(zāi)難 ，特別是 20世紀(jì)出現(xiàn)了最大的藥物災(zāi)難 “反應(yīng)停” 事件后，公眾要求對(duì)藥品制劑嚴(yán)格監(jiān)督。 ? 怎樣才能在復(fù)雜的藥品生產(chǎn)過程中，使藥品質(zhì)量達(dá)到上述要求？ 三十多年的實(shí)踐證明， GMP確實(shí)是一套行之有效的先進(jìn)的科學(xué)的管理制度，特別對(duì)消滅藥品生產(chǎn)過程中的污染、混淆和差錯(cuò)的隱患，保證藥品質(zhì)量起到重要的作用。質(zhì)量好的藥品，可以治病救人；劣質(zhì)的藥品，輕則延誤病情，重則致人于死地，所以對(duì)藥品的質(zhì)量要求，非同小可。 第一節(jié) GMP的概念 ? GMP是許多國家的政府、制藥企業(yè)和專家一致公認(rèn)的制藥企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)管理行之有效的制度。藥廠 GMP管理及制藥廠工藝設(shè)計(jì)概論 主講人：章茹 目 錄 ? 第一章 GMP概念與發(fā)展歷程 ? 第二章 藥品 GMP觀念與質(zhì)量意識(shí) ? 第三章 GMP條款簡介 ? 第四章 GMP十項(xiàng)基本原則 ? 第五章 藥品 GMP認(rèn)證 ? 第六章 如何實(shí)施 GMP ? 第七章 制藥廠工藝設(shè)計(jì) 第一章 GMP概念與發(fā)展歷程 ? GMP的概念 ? GMP的發(fā)展過程 第一節(jié) GMP的概念 ? 什么是 GMP？ GMP是英文 GoodManufacturingPractice的縮寫，中文意思是“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。 GMP是國家藥品監(jiān)督管理局為生產(chǎn)優(yōu)良藥品而制定的關(guān)于原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面的 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則 ，以幫助企業(yè)改善衛(wèi)生環(huán)境，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題并加以改善。 藥品是特殊商品，它關(guān)系到 人民用藥安全 有效和身體健康的大事。它的質(zhì)量必須達(dá)到： ； ； ； ； ； 第一節(jié) GMP的概念 ? 由于藥品生產(chǎn)是一個(gè) 十分復(fù)雜 的過程，從原料進(jìn)廠，到成品制造出來并出廠，要涉及到許多生產(chǎn)環(huán)節(jié)和管理，如果任何一個(gè)環(huán)節(jié)疏忽，都有可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量不符合國家規(guī)定的要求，也就是說，有可能生產(chǎn)出劣質(zhì)的藥品。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? GMP在什么樣的歷史背景下產(chǎn)生？ GMP是從藥品生產(chǎn)實(shí)踐中獲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ?上世紀(jì) 12 次藥物災(zāi)難： ?使用了 1000 年的毒藥 醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)多宗兒童肢端疼痛怪病，癥狀為盜汗、手足發(fā)紅并劇痛、口腔炎、脫發(fā)及煩躁不安，少數(shù)兒童不明不白地死亡。水銀用作藥物已有 1000年歷史，用于治療慢性皮膚病、梅毒等。 ?奇異的藍(lán)色人 1900年至 1940年，歐美各國發(fā)現(xiàn)有些病人變成了藍(lán)色人，陽光照射到的皮膚呈藍(lán)色，未照到的部分則呈灰色，經(jīng)研究后證實(shí)是銀在皮膚上導(dǎo)致的銀質(zhì)沉著癥。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? 頭癬藥中毒 上世紀(jì) 20年代，兒童頭癬很多，那時(shí)尚無抗霉菌藥物，皮膚學(xué)家用醋酸鉈治療。真相揭開后，受害者紛紛向法庭提出控告。此藥已使用了 40年之久。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? 減肥藥災(zāi)害 1935年歐美國家突然出現(xiàn)大批白內(nèi)障患者，尤以肥胖婦女為多，失明者占 l％。 ? 無毒變?yōu)閯《? 1954年法國有一些癤瘡病人頭痛、嘔汪、虛脫、失明，類似中毒性腦炎，中毒者 270人，其中 110人死亡。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? 藥廠隱瞞毒性 上世紀(jì) 50年代美國默利爾藥廠推出降低血膽固醇的新藥三苯乙醇。華盛頓法庭判隱瞞、偽造試驗(yàn)資料罪成立，罰款 8萬美元。這藥名叫“反應(yīng)?！? 。 1961年，前西德三位醫(yī)生報(bào)告，許多孕婦誕下沒有手、腿的恐怖怪嬰，究其原因是孕婦服用了 “反應(yīng)停”。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? 減肥藥又出事 1967年歐洲中部出現(xiàn)罕見的“肺高血壓癥”，病人氣促、胸痛、突然暈厥，經(jīng)過檢查，病人服了降低食欲的減肥藥氨苯唑琳。盡管母親服藥已隔了 10年 20年，通過科學(xué)方法仍然找到了原因。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? 國外 GMP發(fā)展 ? 1962年，美國修改了 《 聯(lián)邦食品藥品化妝品法 》 (Federal Food Drug Cosmetic Act)， 此為美國 GMP的初形。 ? 1967年， WHO(世界衛(wèi)生組織 )在 《 國際藥典 》 的附錄中收載了 GMP。 ? 1971年，英國制訂了 《 GMP》 （第一版）， 1977年又修訂了第二版；1983年公布了第三版，現(xiàn)已由歐共體 GMP替代。 1992年又公布了歐洲共同體藥品生產(chǎn)管理規(guī)范新版本。此后于 199 199 1999進(jìn)行修改。 ? 1977年，第 28屆世界衛(wèi)生大會(huì)時(shí) WHO開始向成員國推薦 GMP，并確定為WHO的法規(guī)之一。 ? 1988年，東南亞國家聯(lián)盟也制訂了自己的 GMP，作為東南亞聯(lián)盟各國實(shí)施 GMP的文本。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? Q7A指南的目的和意義 ? Q7A是在 ICH框架下的第一個(gè)國際協(xié)調(diào)性三方 GMP指南文件，是三方工業(yè)界和藥政管理當(dāng)局的共同努力開發(fā)的指南。 ? 制訂 Q7A指南的目的是提供原料藥生產(chǎn) GMP規(guī)范的多邊認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。 ? 1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司參照一些先進(jìn)國家的 GMP制訂了 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 》 （試行稿），并開始在一些制藥企業(yè)試行。 ? 1988年，根據(jù) 《 藥品管理法 》 ，國家衛(wèi)生部頒布了我國第一部 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 ，作為正式法規(guī)執(zhí)行。 ? 1992年，國家衛(wèi)生部又對(duì) 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1988年版）進(jìn)行修訂，變成 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1992年修訂）。 ? 1993年，原國家醫(yī)藥管理局制訂了我國實(shí)施 GMP的八年規(guī)劃（ 1983年至2023年）。 第二節(jié) GMP的發(fā)展過程 ? 1995年，經(jīng)國家技術(shù)監(jiān)督局批準(zhǔn)，成立了中國藥品認(rèn)證委員會(huì)，并開始接受企業(yè)的 GMP認(rèn)證申請(qǐng)和開展認(rèn)證工作。 ? 1998年，國家藥品監(jiān)督管理局總結(jié)近幾年來實(shí)施 GMP的情況，對(duì) 1992年修訂的 GMP進(jìn)行修訂，于 1999年 6月 18日頒布了 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）， 1999年 8月 1日起施行，使我國的 GMP更加完善，更加切合國情、更加嚴(yán)謹(jǐn)，便于藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行。 GMP賦予了藥品質(zhì)量新概念，即藥品 不僅要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其生產(chǎn)過程也必須符合 GMP，只有同時(shí)符合這兩個(gè)條件的藥品，方可作為合格藥品出廠。 2 .保護(hù)藥品企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循。 （監(jiān)督檢查主要通過藥品注冊(cè)、樣品分析、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)現(xiàn)） 第一節(jié) 為什么實(shí)施 GMP ? 實(shí)施 GMP