【正文】 管理的全過程。本章以注射劑為例探討無菌制劑風(fēng)險管理的要點與要求。的級別相適應(yīng)。質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險第十五條進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險 第十三條藥品生產(chǎn)成質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)【法規(guī)要求】質(zhì)量風(fēng)險管理的兩大主要原則是：質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)基于科學(xué)知識并最終與保護患者相聯(lián)系；質(zhì)量風(fēng)險管理的資源投入、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險的水平相適應(yīng)。一套有效的質(zhì)量風(fēng)險管理方法可以在開發(fā)和生產(chǎn)過程中提供一主動的方法以對可能的質(zhì)量問題進行標(biāo)識和控制，以進一步確?；颊咚盟幤返母哔|(zhì)量。2. 1 質(zhì)量風(fēng)險點近年來，歐美國家和ICH等國際組織或修訂其GMP 規(guī)范或發(fā)布一系列指南性文件,核心內(nèi)容借鑒了ISO 9001質(zhì)量管理體系的概念和方法,以滿足GMP在建立質(zhì)量管理體系方面的要求。另外，建立并實施一個有效的質(zhì)量系統(tǒng)，同時深人理解生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品知識，并運用風(fēng)險管理方法，在這些措施的基礎(chǔ)上對設(shè)施、設(shè)備和工藝進行變更，有可能因此減少藥監(jiān)部門對企業(yè)的檢查次數(shù)或縮短檢査時間。● 使系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)，即，通過對工藝運行和產(chǎn)品質(zhì)量的有效監(jiān)控，為工藝能力及其穩(wěn)定性提供保障?！瘛橐幌盗行碌母拍詈头椒ㄌ峁┝藢嵤┑募軜?gòu)，比如：質(zhì)量源于設(shè)計（指將質(zhì)量管理貫穿于從產(chǎn)品開發(fā)開始的整個生命周期）、持續(xù)改進，以及藥品生產(chǎn)工藝中的風(fēng)險管理等?！瘛樯a(chǎn)符合法規(guī)要求、注冊標(biāo)準(zhǔn)，并滿足內(nèi)外部客戶的需求的產(chǎn)品提供保證。應(yīng)配備勝任人員，合適和足夠的廠房、設(shè)備與設(shè)施。要可靠達到這樣的質(zhì)量目標(biāo)，必須有一個綜合設(shè)計、正確實施的質(zhì)量系統(tǒng)，整合GMP法規(guī)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證體系與質(zhì)量風(fēng)險管理。無菌藥品風(fēng)險評估大全質(zhì)量風(fēng)險管理本章將探討以下問題：▲ 注射劑產(chǎn)品的特殊要求是什么？▲ 怎樣在注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中運用風(fēng)險管理？▲ 對于注射劑車間的風(fēng)險管理需考慮哪些方面？▲ 非最終滅菌產(chǎn)品風(fēng)險管理有無特殊要求？藥品生產(chǎn)許可持有人必須制造確保適合預(yù)期用途，符合上市許可要求的藥品，不能由于安全性、質(zhì)量或有效性不足而將患者置于風(fēng)險。達到該質(zhì)量目標(biāo)是高級管理者的職責(zé)，同時也需要企業(yè)內(nèi)部各層次、各部門員工，以及企業(yè)的供應(yīng)商、銷售商共同參與并承擔(dān)義務(wù)。其應(yīng)當(dāng)全部文件化并對有效性進行監(jiān)測。建立、實施并維護一個有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)是為了持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，從而實現(xiàn)公眾和個人的共同目標(biāo)，即：為患者提供高質(zhì)量的藥品，具體表現(xiàn)在以下方面?！瘛∧軌驕p少或防止產(chǎn)品召回、退貨或損毀，以及有缺陷的產(chǎn)品進人市場?！?企業(yè)可以根據(jù)自身的規(guī)模、工藝復(fù)雜程度和有限的資源等特定的條件，量身制定相應(yīng)的質(zhì)量系統(tǒng)?！?推動持續(xù)改進，包括：產(chǎn)品質(zhì)量改進、工藝改進、降低不穩(wěn)定性、技術(shù)創(chuàng)新、加強企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)管理等，增強企業(yè)不斷地滿足自身質(zhì)量需求的能力。本章重點討論無菌制劑風(fēng)險管理的要點與要求，質(zhì)量系統(tǒng)的構(gòu)建和管理等詳細內(nèi)容，請參考本叢書的《質(zhì)量管理體系》分冊。2010版GMP在“質(zhì)量管理”和“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中也提出了一系列構(gòu)建全面質(zhì)量管理體系的新概念和新要求，諸如質(zhì)量目標(biāo)、高層管理者的責(zé)任、質(zhì)量風(fēng)險管理、質(zhì)量回顧、糾正和預(yù)防措施、持續(xù)改進，對1998版GMP中的某些要求進行了深入和細化，如偏差管理、變更控制、審計、OOS的處理、驗證管理、投訴處理、產(chǎn)品召回等。此外，運用質(zhì)量風(fēng)險管理可以在出現(xiàn)質(zhì)量問題時促進決策——有效的質(zhì)量風(fēng)險管理可以促進更好和更富有知識的決策，可以給管理者處理公司潛在風(fēng)險的能力提供更大的保障。風(fēng)險評估的一般方式見圖2 1。 第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。無菌制劑是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)列有無菌檢査項目的制劑，而注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液，其質(zhì)量保證的重點在于無菌保證、細菌內(nèi)毒素和微粒污染的控制，也需要特別關(guān)注防止混淆和交叉污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，設(shè)施和公共系統(tǒng)的驗證需強調(diào)潔凈廠房的技術(shù)要求，生產(chǎn)必須按以風(fēng)險分析和控制為基礎(chǔ)精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法和規(guī)程進行，產(chǎn)品無菌或其他質(zhì)量特性也不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。2 . 2 質(zhì)量風(fēng)險管理案例注射劑包含有多個常見的風(fēng)險因素。注射劑按照藥物制劑根據(jù)滅菌工藝不同分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品。在具體案例的介紹中，最終滅菌案例從理論上對無菌、微粒和內(nèi)毒素的風(fēng)險進行詳細論述，非最終滅菌案例以凍干產(chǎn)品為案例進行風(fēng)險評估的運用，注射劑車間的風(fēng)險分析從設(shè)施和工藝的驗證角度進行論述。 最終滅菌產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險評估案例A. 無菌保證風(fēng)險與質(zhì)量風(fēng)險控制點無菌保證的風(fēng)險主要來自于以下，即:● 產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平● 滅菌工藝的可靠性● 容器密封完整性● 無菌保證管理體系(1) 產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染。質(zhì)量風(fēng)險控制方法：● 制定原輔料采購標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定微生物限度?！?進行供應(yīng)商的確認(rèn)時應(yīng)重點關(guān)注供應(yīng)商的生產(chǎn)過程對微生物污染、細菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險的控制措施。對有質(zhì)量不良趨勢的供應(yīng)商應(yīng)采取針對性的措施，如增加現(xiàn)場檢查的頻率，更嚴(yán)格的抽樣方案。如干燥、防蟲、防鼠等。② 生產(chǎn)環(huán)境注射劑的生產(chǎn)從原料稱量開始直至完成密封，都分別在相應(yīng)的衛(wèi)生潔凈區(qū)中進行。為控制上述風(fēng)險，應(yīng)采用A 、B 、C、D 四個等級的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，分別對應(yīng)注射劑的各生產(chǎn)工序。質(zhì)量風(fēng)險控制方法：● 潔凈區(qū)應(yīng)配置設(shè)計良好并經(jīng)過驗證、定期再驗證且良好維護的空調(diào)凈化系統(tǒng)?！?空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保證持續(xù)穩(wěn)定地運行。● 精心設(shè)計、實施動態(tài)環(huán)境監(jiān)控方案，保證監(jiān)控數(shù)據(jù)能反映潔凈區(qū)的實際情況?！?根據(jù)環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計結(jié)果制定、修訂環(huán)境監(jiān)控警戒標(biāo)準(zhǔn)和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，確保能及時發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)境惡化的趨勢?！?制定SOP明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調(diào)凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標(biāo)等偏差應(yīng)對措施。因此設(shè)備存在殘留物或微生物的可能，對產(chǎn)品有潛在風(fēng)險。● 清潔與滅菌方法，包括清潔、滅菌后最長存放時間應(yīng)經(jīng)過驗證?！?最好采用經(jīng)驗證的計算機化系統(tǒng)，自動執(zhí)行、記錄清潔和滅菌程序，設(shè)備狀態(tài)管理由計算機完成。C , 塵粒數(shù)《(藥品生產(chǎn)企業(yè)可按照A級空氣標(biāo)準(zhǔn)評定），含油量《。一方面通過人員對環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量，另一方面，某些生產(chǎn)操作中，人員與物料或藥液有可能相互接觸，從而直接污染產(chǎn)品。質(zhì)量風(fēng)險控制方法：● 生產(chǎn)操作人員應(yīng)掌握微生物的基本知識，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。所有進入潔凈室的人員需經(jīng)過更衣程序培訓(xùn)，制定合理的工作服管理制度?！?選用質(zhì)量可靠的藥液終端過濾器，配合使用適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾器，以截留藥液中的微生物?！?滅菌前各工序的最長時限應(yīng)經(jīng)過驗證。● 包裝材料的清洗設(shè)備，如洗瓶機應(yīng)經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。⑤ 微生物在產(chǎn)品中的增殖活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而使產(chǎn)品帶菌量急劇增加。藥液的性質(zhì)，如有無抑菌性、PH等也能顯著影響微生物的繁殖速度。一般分為配制時間，從配制結(jié)束到灌裝結(jié)束的時間，從灌裝開始到最后一瓶產(chǎn)品滅菌的時間等。質(zhì)量風(fēng)險控制方法：● 根據(jù)經(jīng)驗和驗證制定各步驟的時限。通過在產(chǎn)品中接人有代表性的菌株并在生產(chǎn)工藝溫度下培養(yǎng)，可直觀地獲得微生物數(shù)量和時間的關(guān)系曲線。發(fā)生偏差后應(yīng)分批、取樣。⑥ 微生物耐熱性檢查從滅菌原理可知，產(chǎn)品無菌保證水平不僅與滅菌前產(chǎn)品中的污染數(shù)量有關(guān)，也與污染菌的耐熱參數(shù)相關(guān)。由于日常生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的微生物絕大多數(shù)是不耐熱的，因此可以通過簡便可行的耐熱性檢查作為日常監(jiān)控手段?！??！?試管中加入一定量的液體培養(yǎng)基，于30。C培養(yǎng)7天。如有生長，則說明可能存在耐熱菌，需做進一步確認(rèn)，如：測定D值或與驗證用生物指示劑做耐熱性比較，以確定產(chǎn)品是否達到無菌保證水平。滅菌工藝的可靠性通過以下四個環(huán)節(jié)保證。例如：某500ml規(guī)格的氯化鈉注射液的滅菌工藝為121。1。顯然，滅菌工藝允許的F0 值范圍越窄，對滅菌設(shè)備的控制精確度、熱分布均勻的要求越高。影響滅菌設(shè)備適用性的因素主要為滅菌設(shè)備的設(shè)計制造，安裝、傳感器的準(zhǔn)確性和精確度、計算機程序、設(shè)備的維護保養(yǎng)等。● 通過安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)、滅菌工藝驗證，證明設(shè)備性能達到設(shè)計要求適用于滅菌工藝。② 滅菌工藝的驗證滅菌工藝的驗證都要經(jīng)以下四個步驟，因此質(zhì)量風(fēng)險控制方法需確保各步驟的有效性?！?考察各種變量對生物指示劑耐受性的影響（例如，生物指示劑的繁殖，生物指示劑與被滅菌物質(zhì)之間的相互影響）?！?測定被滅菌物質(zhì)在特定工藝條件下實現(xiàn)無菌的可能性。主要風(fēng)險在于：● 滅菌設(shè)備中的溫度傳感器準(zhǔn)確度發(fā)生漂移，使記錄的滅菌數(shù)據(jù)與真實值不符合導(dǎo)致的偏差。質(zhì)量風(fēng)險控制方法：● 至少每6個月進行一次溫度傳感器的校驗，每年對滅菌設(shè)備進行一次再驗驗證或校驗應(yīng)至少重復(fù)運行兩次滅菌程序，以證明其重現(xiàn)性。④ 防止二次微生物污染產(chǎn)品經(jīng)滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。高溫狀態(tài)時產(chǎn)品的密封可能和平時存在差異。盡量采用過熱噴淋或過熱水浴的滅菌方式。定期維護滅菌設(shè)備，確保冷卻水不發(fā)生微生物污染。在有密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時重新進行密封完好性驗證。① 生產(chǎn)管理應(yīng)采取必要的措施防止發(fā)生未滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品的混淆?！?滅菌工作所在區(qū)域應(yīng)與其他工序隔離并上鎖，防止無關(guān)人員隨意進入?！?待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間最好有物理隔離?！?滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品在巳滅菌區(qū)卸載，并記數(shù)?！?嚴(yán)格的物料平衡，待滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品、滅菌破損產(chǎn)品的數(shù)量應(yīng)完全吻合。而可能導(dǎo)致監(jiān)控失敗的主要風(fēng)險因素是樣品缺乏代表性和檢驗方法有缺陷?！?在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束階段取樣進行滅菌前微生物污染水平的檢査和污染菌的耐熱試驗。質(zhì)量評價應(yīng)能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和質(zhì)量控制試驗中出現(xiàn)的偏差并正確地判斷和處理。● 嚴(yán)格的質(zhì)量評價程序：批生產(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量檢驗記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負責(zé)人審核?！?應(yīng)設(shè)計科學(xué)合理的評價記錄表，防止遺漏對重要參數(shù)和質(zhì)量控制點的審核。偏差和變更管理是質(zhì)量管理至關(guān)重要的部分。具體的方法如下?！?應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖兏芾沓绦颍_保微生物專業(yè)人員參加該程序，即所有的變更均需經(jīng)微生物專業(yè)人員審核，專業(yè)人員應(yīng)對變更是否增加微生物風(fēng)險進行分析、判斷；對變更進行的驗證結(jié)果進行審核并提出專業(yè)意見?！?物料（原輔料、包裝材料）本身攜帶的細菌內(nèi)毒素。因此，細菌內(nèi)毒素的風(fēng)險控制主要針對這兩方面?！?根據(jù)原輔料在成品中的含量合理制定原料和輔料細菌內(nèi)毒素限度?！?在成品生產(chǎn)中合理使用活性炭，一方面達到降低細菌內(nèi)毒素的目的，另一方面盡量控制活性炭產(chǎn)生的風(fēng)險。注射劑的玻璃瓶、膠塞的清洗效果驗證應(yīng)包括細菌內(nèi)毒素項目。應(yīng)注意雖然終端過濾器能截流藥液中的絕大部分微生物，但對降低藥液中已有細菌內(nèi)毒素?zé)o效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序時間相對重要?！?生產(chǎn)環(huán)境。● 生產(chǎn)設(shè)備。● 包裝材料的兼容性等。藥液穩(wěn)定性、藥液與包裝材料的兼容性應(yīng)在產(chǎn)品設(shè)計、研發(fā)階段研究解決。 非最終滅菌產(chǎn)品的風(fēng)險評估案例非最終滅菌產(chǎn)品同樣考察無菌工藝過程中的微生物、內(nèi)毒素和微粒狀態(tài)，由于無法對半成品進行滅菌處理，并且該類工藝在過程中有更多的暴露帶來的污染風(fēng)險，因此在此類工藝中應(yīng)更關(guān)注無菌工藝失敗的風(fēng)險。A. 目的對某公司凍干生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估，該公司對于凍干生產(chǎn)工藝進行定期回顧和風(fēng)險評估。C. 方法按照以下圖表進行打分，縱坐標(biāo)為嚴(yán)重性（1~ 4分），橫坐標(biāo)為可能性（1 ~ 4 分），分?jǐn)?shù)的說明見表2 1。 注射劑車間風(fēng)險評估實例A.. 目的本案例目的是描述某公司為其注射劑車間進行風(fēng)險評估所使用的方法及所獲結(jié)果，該車間用于無菌工藝環(huán)境下生產(chǎn)注射劑產(chǎn)品。因此，以后驗證活動的范圍及深度將根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確定。據(jù)此，驗證主計劃范圍如下。主要工藝設(shè)備如下：配料罐、洗瓶機、滅菌隧道、灌裝機、凍干機、滅菌柜、軋蓋機以及包裝設(shè)備。C . 方法進行風(fēng)險評估所用的方法遵循FMEA技術(shù)（失效模式與影響分析），它包括以下幾點。● 風(fēng)險判定：包括評估先前確認(rèn)風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性上。嚴(yán)重程度分為四個等級，如下。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用直接影響GMP原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動高（3）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。根據(jù)積累的經(jīng)驗、工藝/操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值?？赡苄裕?）描述極高（4）極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤高（3）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤中（2）很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗低（1）發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進行的自動化操作失敗。可檢測性（D）描述極低（4）不存在能夠檢測到錯誤的機制低（3）通過周期性手動控制可檢測到錯誤中（2）通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤高（1）自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導(dǎo)致不能繼續(xù)進入