【正文】 下一階段工藝）RPN (風險優(yōu)先系數(shù)）計算，將各不同因素相乘：嚴重程度、可能性及可檢測性，可獲得風險系數(shù)（RPN＝SPD)RPN 16或嚴重程度＝4高風險水平：此為不可接受風險。驗證應先集中于確認巳采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。16 ≥ RPN ≥ 8中等風險水平：此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。RPN ≤ 7低風險水平：此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。 下面以凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝風險評估來說明非最終產(chǎn)品工藝的風險評估和控制。 B． 范圍涵蓋某公司凍干制劑從物料準備至燈檢生產(chǎn)的全過程，用于對產(chǎn)品質(zhì)量的風險評估。 如果兩者的乘積為1～6分為低風險，可以不制定下一步措施；如果兩者的乘積為8～16分為高風險，必須制定下一步措施消除或者降低風險。 致潔區(qū)污染3l3低3鋁蓋在隔離帶另一側(cè)將藍色托盤上的物料酒精消毒后轉(zhuǎn)移至綠色托盤上，拉至E級區(qū)儲藏室鋁蓋包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染212低4原輔料配制好的主藥(藥物活性成分)和輔料由針劑人員核對直接從配料區(qū)領至針劑E級區(qū)，核對相關信息后在E級區(qū)用75％乙醇消毒后放人C級區(qū)緩沖間，由C級區(qū)人員酒精再對外表面消毒后進入C級區(qū)，存放于級區(qū)內(nèi)的物料儲存間包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染或致配液污染224低結(jié)論：無污染風險，不需進行額外的措施表2—3風險評估表(物料準備階段)序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險1滅菌準備注射用水沖洗，瀝干后滅菌釜滅菌，滅菌工藝有驗證文件，并且定期回顧所滅菌部件滅菌不徹底，或滅菌后包裝破裂致部件污染243高2洗瓶間生產(chǎn)前檢查及準備滅菌隧道在開始前需確認工作狀態(tài)，并有SOP要求；在切換模式時必須將隧道A級區(qū)出口處的擋板放到最低，再打開進瓶區(qū)的兩扇側(cè)門，在此期間在隧道內(nèi)放人生產(chǎn)用擋桿隧道模式切換過程中致A級區(qū)污染224低序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性 性能性嚴重性分數(shù)風險3配液問生產(chǎn)前檢查及準備配液罐進行在線CIP、SIP、UT處理及測試：B取樣設備有滅菌合格證書或進行滅菌處理未確認取樣設備有效期帶人污染224低4灌裝線生產(chǎn)前檢查及準備所有灌裝線用物料及工具均通過滅菌釜濕熱滅菌，并且所有裝載通過驗證，定期進行再驗證確認所滅菌部件滅菌不徹底，或滅菌后包裝破裂致部件污染248高5壓蓋間生產(chǎn)前檢查準備壓蓋間的鋁蓋包裝袋通過轉(zhuǎn)移倉進行傳遞，在傳遞前用酒精清潔包裝袋鋁蓋包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染l22低結(jié)論：通過風險評估，在滅菌準備時發(fā)現(xiàn)高風險。滅菌釜出料后檢查包裝袋是否完好，并且放置在A級區(qū)下保護。人員操作導致的污染224低4過濾過濾器過程有SOP流程并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；過濾器在裝之前通過完整性測試過濾器安裝過程中無菌操作失敗，致過濾器污染236低5藥液的壓送過程有SOP流程并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；罐體進行泄漏測試SIP后至藥液壓送前管路未保壓l22低結(jié)論：無污染風險，不需進行額外的措施。 措施為細化現(xiàn)在的SOP流程，將明確操作要求，并識別干擾類型，在風險較大的干擾后需進行取樣清潔；優(yōu)化現(xiàn)在的培養(yǎng)基灌裝流程，對不同灌裝部位和不同灌裝干擾進行分類挑戰(zhàn)，使灌裝過程中的干擾帶來的風險進行更合理的評估。 優(yōu)化措施為：●優(yōu)化灌裝線的滅菌流程，將吸膠塞塊進行滅菌釜滅菌。因此需在凍干機出料中保證B級區(qū)背景下的A級區(qū)。表27 風險評估表（實驗室監(jiān)測的準備）序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險l培養(yǎng)基的制備在實驗室的環(huán)境中，非無菌的干粉培養(yǎng)基置于敞口的容器中溶解和分裝，配制成瓶裝的培養(yǎng)基，然后需要經(jīng)過滅菌釜的滅菌來達到培養(yǎng)基的無菌要求。滅菌后的培養(yǎng)基在進行質(zhì)量控制時，也需要進行無菌檢查項目的檢測培養(yǎng)基滅菌不徹底，或滅菌結(jié)束后沒有保證瓶子的密封性236低2培養(yǎng)皿的制備采用自制的培養(yǎng)皿使用前包裝完整性的檢查遺漏或不徹底248高3平板的澆制澆制培養(yǎng)碟的背景環(huán)境控制和人員的無菌操作行為。每批澆制好的碟子都會根據(jù)澆制日期，來進行空白碟子的批號管理 檢查過程中帶人污染236低6取樣工具和儀器取樣工具(如取樣頭)能進行滅菌釜滅菌的，首先經(jīng)過2層包裝后經(jīng)滅菌釜滅菌．然后通過表面消毒，才能進入級區(qū)取樣儀器帶入B級區(qū)時只進行表面消毒，存在毒死角339高結(jié)論：通過風險評估，在實驗室監(jiān)測準備中發(fā)現(xiàn)高風險?！窆滩捎幂椛錅缇姆绞絹肀ＷC培養(yǎng)碟的無菌性，每包培養(yǎng)碟(10個一包)有3層包裝袋和3個月的有效期。在使用之前100％地進行培養(yǎng)基的空白培養(yǎng)，100％地無菌檢查后，方可用于取樣工作。表2—8風險評估表(潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測)序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險lA級區(qū)的取樣一MD8膜有環(huán)境監(jiān)測工作資質(zhì)的要求，需要經(jīng)過現(xiàn)’場培訓和實際的操作才能取得相應的環(huán)境監(jiān)測資格，必要時對于取樣人員也需要進行人員的表面取樣MD8取樣，在裝機結(jié)束后，在膜的上方會噴灑酒精，可能造成膜的孔徑發(fā)生變化無法截留微生物，無法識別環(huán)境污染4312高2A級區(qū)的取樣一浮游菌取樣采用空氣浮游菌取樣儀，通過殺孢子劑清潔進入潔區(qū)空氣浮游菌取樣儀消毒不徹底339高3A級區(qū)的取樣一沉降菌取樣在A級區(qū)放置沉降碟，取樣時灌裝設備會停機，增加A級區(qū)的干擾次數(shù)，同時放置沉降碟的操作平面低于產(chǎn)品的生產(chǎn)操作平面．避免對產(chǎn)品的影響收放平板時，無菌操作失敗236低4A級區(qū)的取樣一表面取樣灌裝針頭和膠塞軌道——拭子直接接種法；其余關鍵表面——接觸碟法，所有的表面取樣都在生產(chǎn)結(jié)束后進行，減少對產(chǎn)品的風險無菌操作失敗236低5B級區(qū)的取樣儀器，取樣工具和取樣碟在進入B級區(qū)之前，需要進行表面消毒，人員應注意取樣時的無菌操作技術?；驘o菌操作失敗224低7取樣表面的清潔取樣工作結(jié)束后，應進行現(xiàn)場的清潔，使用消毒劑擦拭去除取樣后殘留的培養(yǎng)基取樣表面存在培養(yǎng)基殘留或表面擦拭時造成交叉污染224低8樣品的運輸和培養(yǎng)取好樣的碟子，用事先準備好的已滅菌的包裝袋雙層包裝后，攜帶出級區(qū)，然后置于適宜的培養(yǎng)溫度的培養(yǎng)箱中進行培養(yǎng)。優(yōu)化流程為：●現(xiàn)實驗室正在進行裝機時放置沉降碟(LTA)取代MD8膜，裝機后再放置MD8膜的實驗工作。表2—9風險評估表(凍干機設備風險評估表)輔助系統(tǒng)關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險硅油罐泄漏常規(guī)控制：壓力表控制日常巡檢，季度／年度維護不會直接影響產(chǎn)品l22低循環(huán)管路泄漏常規(guī)控制：日常巡檢，季度／年度維護應急措施：修補不會直接影響產(chǎn)品，由硅油罐補充l22低硅油系統(tǒng)加熱器故障常規(guī)控制：4個加熱器并聯(lián)，尚未達到最大工作效率；如果有故障，會報警通知中控室及現(xiàn)場；日常巡檢，季度／年度維護應急措施：有備件準備硅油升溫程序無法控制(加熱器多數(shù)損壞)ll1低循環(huán)泵故障常規(guī)控制：日常巡檢，季度／年度維護應急措施：未有硅油溫度無法控制3412高液壓系統(tǒng)液壓門閂泄漏常規(guī)控制：清場檢查；壓力報警通知中控室及現(xiàn)場應急措施：有備件準備影響生產(chǎn)環(huán)境133低液壓桿泄漏常規(guī)控制：季度／年度維護；壓力報警通知中控室及現(xiàn)場應急措施：有備件準備影響生產(chǎn)環(huán)境133低蘑菇閥泄漏常規(guī)控制：季度／年度維護；壓力報警通知中控室及現(xiàn)場應急措施：有備件準備、影響生產(chǎn)環(huán)境l33低液壓泵故障常規(guī)控制：季度／年度維護應急措施：暫無不能繼續(xù)生產(chǎn)248高管路泄漏常規(guī)控制：日常巡檢，季度／年度維護；壓力報警通知中控室及現(xiàn)場應急措施：修補、影響生產(chǎn)環(huán)境133低通風及過濾系統(tǒng)管路／閥門泄漏常規(guī)控制：前一次UT測試結(jié)果；季度／年度維護應急措施：修補生產(chǎn)后UT不能通過壓力升不能通過l33低過濾器不通過IT常規(guī)控制：前一次IT測試結(jié)果應急措施：兩個過濾器保證不能通過完整性測試224低 結(jié)論：通過風險評估，在硅油系統(tǒng)循環(huán)管路故障和液壓泵故障時處于高風險，因此需制定下一步措施降低風險，對于硅油系統(tǒng)循環(huán)管路故障，考慮現(xiàn)工作年限的增加，建議考慮增加循環(huán)泵作為備件；對于液壓泵故障，由于液壓泵使用時間不長，不屬于易損部件，因此不考慮增加條件，在本地選擇有資質(zhì)的供應商作為外包對象。 風險評估所獲結(jié)果能夠確認車間相關潛在風險及其評估，以及應采用的控制措施以最大限度地降低風險。B．范圍 本案例包括注射劑車間項目所涉及的工藝設備、控制系統(tǒng)及關鍵設施。 ●安裝在該車間的工藝設備(包括其相關控制系統(tǒng))。 ●生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的新關鍵設施：純化水、注射用水、純蒸汽、氮氣、壓縮空氣、空調(diào)系統(tǒng)。 ●風險確認：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風險。 ●嚴重程度(S)：測定風險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、患者健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴重程度(S)描述關鍵(4)直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品召回或退回未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差中(2)盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性此風險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響低(1)盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響可能性程度（P）：測定風險產(chǎn)生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級。 可檢測性(D)描述極低(4)不存在能夠檢測到錯誤的機制低(3)通過周期性手動控制可檢測到錯誤中(2)通過應用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤高(1)自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤(例：警報)或錯誤明顯(例：錯誤導致不能繼續(xù)進入下一階段工藝)RPN(風險優(yōu)先系數(shù))計算，將各不同因素相乘：嚴重程度、可能性及可檢測性，可獲得風險系數(shù)(?RPN=SPD)RPN16或嚴重程度=4高風險水平：此為不可接受風險。驗證應先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。16≥RPN≥8中等風險水平：此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及(或)降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。RPN≤7低風險水平：此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。廠房污染4不符合SOP缺乏培訓3設計上只有經(jīng)過更衣室才能進入車間SOP到位224高檢查車間的進入控制及人流(IQ)確認SOPs(衛(wèi)生及更衣)以及培訓記錄到位(IQ)3在未進行更衣的情況下從一個生產(chǎn)區(qū)進入另一個不同潔凈級別的生產(chǎn)區(qū)產(chǎn)品污染風險4不符合SOP缺乏培訓3根據(jù)設計，要求經(jīng)過更衣室進入不同區(qū)域SOP，到位洗手及消毒設施到位l12高檢查車間的進入控制及人流(IQ)檢查SOPs(衛(wèi)生及更衣)以及培訓記錄到位(IQ)4物流進入注射劑車間非預期物料進入注射劑車間物料進入車間