【正文】 送帶傳送至灌裝機，灌裝機裝量自動調節(jié)和控制，將TSB培養(yǎng)基裝入西林瓶中，經(jīng)過液體灌裝器灌裝3g/100mlTSB培養(yǎng)基，經(jīng)過加塞后，轉移至軋蓋機進行軋蓋。在配制罐中，配制3g/100mlTSB培養(yǎng)基，培養(yǎng)基在除菌間除菌過濾后進入灌裝間1，將100L緩沖罐與分液器進液口連接、分液器的出液口與陶瓷泵進液口連接、陶瓷泵出液口與灌裝針頭連接。. 人員各崗位操作人員和參加驗證的人員數(shù)目列表：序號工序名稱每班人數(shù)1西林瓶的清洗、滅菌崗位32灌裝物品準備63灌裝、加塞44軋蓋35清洗/滅菌操作員潔凈服處理操作員消毒液配制/清潔操作員56維修人員27質保人員2. 工藝模擬本次驗證使用3g/100ml胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）模擬7ml制品的無菌灌裝過程，按照方案描述進行模擬灌裝，將無菌TSB培養(yǎng)基按照3ml/瓶，灌入西林瓶，然后進行加塞，軋蓋。℃倒置培養(yǎng)7天，培養(yǎng)完畢后進行目視檢查；應無微生物生長。在進入培養(yǎng)前應充分震搖，以保證培養(yǎng)基能夠充分接觸到西林瓶和膠塞的內表面，177。（3）本次模擬灌裝共1個批次，每一批次的模擬灌裝將模擬部分的最差條件，具體見下表：（本方案中“Y”代表可以達到規(guī)定要求，“N/A”代表不適用）序號最差條件模擬參數(shù)7ml西林瓶批號M1201803021模擬灌裝過程的工藝速度前10000瓶：220瓶/分鐘,后10000瓶：180瓶/分鐘Y2灌裝機分裝器具滅菌后的無菌組裝1次Y3模擬最多進入灌裝間的人數(shù)，同時在灌裝間的總人數(shù)5人Y4人員干預最大次數(shù)Y5模擬人員活動Y6模擬人員中途休息1次/人/批Y7膠塞、灌裝機部件、器具滅菌后放置至相應SOP規(guī)定的最長時間前使用48hY8使用的物品應放置至相應SOP規(guī)定最長的保留時間前使用，如潔凈工作服72hY9模擬設備故障，灌裝過程中停機10minY10模擬正常停機60minY. 灌裝體積計算7ml的瓶高，選擇培養(yǎng)基體積時，應保證滿足瓶容量1/3~1/2，目前選定的3ml的灌裝體積。序號工序可能出現(xiàn)的情況對無菌性影響的風險分析關鍵性風險控制措施1.西 林瓶 的清 洗滅 菌西林瓶的清洗、滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關鍵的洗瓶機和滅菌隧道的PQ已完成2.免 洗膠 塞滅 菌膠塞滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關鍵的膠塞滅菌后檢查打包所用呼吸袋邊上的滅菌指示帶是否變色濕熱滅菌柜的PQ已完成3.除菌過濾過濾器完整性檢測不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關鍵的制定SOP，每次在過濾完成后檢測完整性檢測過濾后培養(yǎng)基的無菌性4.灌 裝工 序無菌管道連接直接影響產(chǎn)品無菌性關鍵的操作人員應完成培訓，并考評合格在模擬灌裝試驗中模擬過程操作分裝器具的組裝直接影響產(chǎn)品無菌性關鍵的只有經(jīng)培訓且考核合格的人員才能進行組裝操作滅菌后膠塞的轉運和添加直接影響產(chǎn)品無菌性關鍵的操作人員應完成培訓，并考評合格在模擬灌裝試驗中模擬過程操作灌裝過程的人員干預直接影響產(chǎn)品無菌性關鍵的操作人員應完成培訓，并考評合格在模擬灌裝試驗中模擬過程操作工器具滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關鍵的濕熱滅菌柜的PQ已完成滅菌指示帶變色灌裝機內部操作環(huán)境不符合A級環(huán)境直接影響產(chǎn)品無菌性關鍵的確認灌裝機PQ已完成實時動態(tài)環(huán)境監(jiān)測在模擬灌裝試驗中進行灌裝操作灌裝總時間過長增加總產(chǎn)品的暴露時間關鍵的模擬灌裝挑戰(zhàn)產(chǎn)品最長暴露時間灌裝過程停機增加物料在設備中的保留或暴露時間關鍵的定期進行維護保養(yǎng)在模擬灌裝過程中設備進行維修5.軋 蓋工 序軋蓋不嚴密影響包裝密封性，導致產(chǎn)品被污染關鍵的在模擬灌裝過程中模擬軋蓋過程. 模擬項目 模擬灌裝過程以考察物料暴露最長時間和最大灌裝速度的最大操作難度下工藝的無菌保證； 灌裝機各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝如設備部件組裝、灌裝針頭的連接等； 模擬最多進入灌裝間的人數(shù)包括現(xiàn)場操作人員（4人）、維修人員（1人）、現(xiàn)場QA人員（1人）等，但是同時在灌裝間的總人數(shù)不超過5人； 人員干預模擬人員干預項目（灌裝過程中）次數(shù)/時間模擬人員干預項目（軋蓋過程中）次數(shù)/時間開RABS門次數(shù)8次開RABS門次數(shù)9次調整灌裝針頭3次/班次/批灌裝過程中更換沉降菌碟2次/班次/批卡瓶2次/班次/批卡蓋2次/班次/批倒瓶3次/班次/批卡瓶2次/班次/批調整裝量5次/班次/批倒瓶2次/班次/批更換沉降菌碟2次/班次/批灌裝過程中卡塞2次/班次/批注：模擬灌裝過程中有人員干預的情況下灌裝的培養(yǎng)基要用記號筆做好標記單獨培養(yǎng) 模擬人員活動模擬人員活動次數(shù)/時間模擬人員活動次數(shù)/時間手消毒2030分鐘進行一次模擬灌裝人員中途休息1次/人/批更換手套至少每隔一小時更換一雙手套，但在操作過程中手套被污染，應立即進行更換、消毒模擬設備故障，灌裝機灌裝過程中停機，維修人員模擬維修1次/班次/批/10min接打車間內線電話不做規(guī)定加膠塞9次/班次/批寫記錄不做規(guī)定加鋁蓋10次/班次/批 模擬最差條件（1）膠塞、灌裝機部件、器具滅菌后放至相應SOP規(guī)定的最長時間前（48h）使用。. 工藝風險分析在生產(chǎn)工藝過程中的很多步驟中會有一些操作對非最終滅菌產(chǎn)品的無菌水平存在關鍵的影響，通過以下的分析，確定在培養(yǎng)基模擬灌裝過程中所需采取的模擬手段和工藝。中（M）失效很容易被操作人員或通過報警方式發(fā)現(xiàn)。下表列出對于每種可檢測性的分級。失效可以通過自控系統(tǒng)自動檢測，或是通過手動方法進行檢測。 將采用如下方法來確定風險級別：風險級別可能性低可能性中可能性高嚴重性高風險級別2風險級別1風險級別1嚴重性中風險級別3風險級別2風險級別1嚴重性低風險級別3風險級別3風險級別2可檢測性(D)可檢測性是基于確定的過程控制/檢查將產(chǎn)生原因在失效前預防或消除的可能性。操作范圍遠比設定范圍窄，或參數(shù)范圍比較寬，緊急情況下才會偏離設計空間。異常情況下才會偏離范圍。中（M）根據(jù)知識判斷可能會發(fā)生的。可能性描述高（H）發(fā)生可能性高。描述失效發(fā)生的可能性（依據(jù)失效來源的描述）。在現(xiàn)有或類似的設計/過程歷史數(shù)據(jù)可用來評估可能性。注:當潛在關鍵工藝參數(shù)的嚴重性被評估為“H”時，該工藝參數(shù)被自動升級為關鍵工藝參數(shù)。中（M）預計會對產(chǎn)品質量產(chǎn)生較小的影響（不符合質量標準）。對于每個確認的風險均要確定嚴重性。 對失效可能造成的影響進行描述（即使沒有失效發(fā)生的大的可能性）。嚴重性(S)嚴重性是衡量危害可能后果的一個指標。在本方案中風險評估的表達將使用定性描述，如“高”、“中”、“低”。序號項目名稱密閉/開放當前控制方法風險級別1.西林瓶的清洗開放D級環(huán)境低2.鋁塑蓋清洗開放C級環(huán)境低3.隧道滅菌開放A級保護高4.免洗膠塞滅菌密閉A級保護低5.鋁塑蓋滅菌密閉A級保護低6.滅菌后膠塞轉運和添加開放A級保護高7.滅菌后鋁塑蓋轉運和添加開放C級到A級保護高8.無菌管道連接開放A級保護高9.除菌過濾器的連接開放A級保護高10.陶瓷泵安裝開放A級保護高11.過塞板安裝密閉A級保護高12.壓塞盤安裝密閉A級保護高13.膠塞料斗安裝開放A級保護高14.膠塞緩沖斗安裝開放A級保護高15.分液器連接開放A級保護高16.硅膠管及灌裝針頭連接開放A級保護高17.100L緩沖罐的連接開放A級保護高18.鋁蓋緩沖斗開放C級到A級保護低19.除菌過濾密閉A級保護低20.灌裝、加塞過程開放RABS內高21.軋蓋過程開放RABS內高. 風險評估需要對培養(yǎng)基模擬灌裝試驗風險分析時確認的危害進行全面的審查以保證能夠確定出所有的潛在風險并對其進行評估。有無菌物料暴露的“開放”環(huán)節(jié)采用A級送風保護。在工藝模擬過程中，需要對配制好的培養(yǎng)基和滅菌后的培養(yǎng)基進行無菌和促生長能力測試，以確認工藝模擬使用的培養(yǎng)基適合微生物的生長。因此，本次模擬灌裝采用TSB培養(yǎng)基作為模擬物料，并進行培養(yǎng)。. 模擬物料和培養(yǎng)基7ml灌裝線是將產(chǎn)品在無菌保證的條件下進行灌裝的過程，主要工藝步驟包括西林瓶的清洗滅菌、免洗膠塞滅菌、無菌過濾、無菌灌裝加塞、軋蓋等。在灌裝過程中除完成各項干預和最差條件模擬外，其余時間應采用以設備低速運轉的方法/停機進行時間的等待。本次為培養(yǎng)基模擬灌裝試驗每半年進行一次的驗證，每班次應當進行1次合格試驗，即完成1批驗證?？諝鈨艋到y(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。 輔助器具，包括物料傳遞桶，取樣器具等。 環(huán)境控制設備，包括RABS、層流罩、傳遞窗；252。 與物料直接接觸的工藝設備，如灌裝機；252。 維修人員。 生產(chǎn)線各個崗位上的操作人員，包括西林瓶清洗滅菌、膠塞及鋁蓋清洗滅菌、無菌過濾、灌裝、軋蓋等；252。 加塞后產(chǎn)品的轉移；252。 除菌過濾后藥液接收；252。 設備、無菌器具、包材的清洗和滅菌；252。. 工藝： 無菌容器具及培養(yǎng)基的轉運；252。模擬過程中的環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)也將作為工藝評估的有用信息。. 基本原理培養(yǎng)基模擬灌裝試驗將使用TSB培養(yǎng)基進行模擬灌裝及培養(yǎng)，綜合考慮生產(chǎn)線上所有潛在的污染風險因素，模擬無菌工藝生產(chǎn)過程，確認TSB培養(yǎng)基是否在工藝過程中被污染。 生產(chǎn)操作包括灌裝間1操作人員的進入、分裝器具組裝前環(huán)境監(jiān)測、分裝器具的組裝、制品除菌過濾、灌裝和加塞操作。 生產(chǎn)前檢查在生產(chǎn)前檢查環(huán)境衛(wèi)生、設備、公共系統(tǒng)、上批次文件及物料和分裝用具。 無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）6. 參考文件為編寫本方案，參考了以下文件：文件名稱文件編號版本7. 生產(chǎn)工藝描述. 工藝流程圖 C級潔凈區(qū)A/B級潔凈區(qū)后超濾 A/C級潔凈區(qū) 除菌過濾軋蓋分裝. 模擬灌裝驗證流程圖選擇培養(yǎng)基確定可接受標準模擬灌裝前的準備工作（設備、環(huán)境、器具、清洗、清潔、消毒、滅菌的確認）培養(yǎng)基的配置、輔料準備模擬灌裝培養(yǎng)基無菌性試驗環(huán)境監(jiān)測人員培訓第二次燈檢3035℃孵育7天（倒置）第一次燈檢2025℃孵育7天(正置)根據(jù)結果建立驗證制度無菌工藝結果評價培養(yǎng)基微生物生長性能試驗參與模擬灌裝人員進行第一次正確更衣轉移消毒液將分裝器具通過層流小車轉移至灌裝間1對各分裝器具進行無菌組裝組裝完成設備開始自凈除菌過濾后QA取樣模擬設備故障模擬人為干預項目模擬設備正常灌裝設備空轉模擬人員正?；顒幽M設備中午停機模擬人員中午休息，第一次退出灌裝間1模擬正常灌裝模擬灌裝人員進行第二次正確更衣模擬正常灌裝設備空轉模擬人員干預項目模擬人員中途第二次退出灌裝間1清場，各器具清潔取樣模擬灌裝完成. 模擬生產(chǎn)工藝過程描 模擬產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模：西林瓶規(guī)格灌裝規(guī)格產(chǎn)品批量批號7ml3ml/瓶約20000瓶M120180302 生產(chǎn)制度灌裝工藝每批次由1個班次執(zhí)行。 PIC/S PI 0075無菌工藝驗證252。 美國藥典委員會，美國，美國藥典（USP）第34版，2011年252。 美國食品藥品監(jiān)督管理局，美國，美國FDA行業(yè)指南—無菌工藝所生產(chǎn)的無菌藥品—現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范， 2004年9月29日252。 國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA ），中國，藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂），2011年03月. 指南252。 批準方案252。 檢測各項指標是否合格. 設備部、物資管理部門各職責252。 方案監(jiān)督執(zhí)行252。 審核方案252。 報告編寫252。4. 職責. 生產(chǎn)部職責 252。252。3. 范圍本方案適用于7ml灌裝線無菌灌裝生產(chǎn)工藝過程的模擬，包含：252。灌裝的產(chǎn)品名稱、規(guī)格如下：灌裝線西林瓶規(guī)格產(chǎn)品名稱（對應投漿量）灌裝規(guī)格產(chǎn)品最大批量7ml灌裝線7ml人免疫球蛋白（1噸）3ml/瓶約20000瓶約40000瓶2. 目的252。本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證是每條生產(chǎn)線每班次每半年進行一次的