【正文】 ases 臨床病理生理學 武漢大學醫(yī)學院 病理生理學教研室 王保華 202210 Physiology 1998 For discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system. Peter Agre Chemistry 2022 For discovery of water channels Recent Nobel Prizes related to endothelial physiology 講述內(nèi)容 ? 血管內(nèi)皮細胞的 形態(tài)結(jié)構(gòu) ? 血管內(nèi)皮細胞的 功能 ? 血管內(nèi)皮細胞的 異質(zhì)性 ? 血管內(nèi)皮細胞 功能障礙 ? 血管內(nèi)皮細胞 功能的測定 ? 血管內(nèi)皮 功能異常與心血管疾病 血管內(nèi)皮細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu) ? 循環(huán)血液與血管壁內(nèi)皮下組織之間的 單層細胞 ，通過各種結(jié)締組織纖維，附著在內(nèi)皮下組織。 ? 形態(tài)扁平 、 略長 、 呈多角形 ， 細胞相互排列緊密 ， 呈 “鵝卵石 ”樣外觀 。 ? 內(nèi)皮細胞之間的 連接 有 粘附連接 、 緊密連接 和 縫隙連接 。 LUMEN Tunica adventitia Tunica media Tunica intima Can you see the endothelium? LUMEN Note the individual Endothelial Cells Vasoconstriction and dilatation Normal Vasoconstriction Vasodilatation Vasoconstriction Vasodilatation Vasoconstriction and dilatation ↓ Resistance to flow ↑ Resistance to flow Endothelial Apoptosis Normal Apoptosed Human Umbilical Artery Endothelial Cells (HUAEC) Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) WeibelPalade body (arrows) in the cytoplasm of endothelial cell Lung Microvascular Endothelial Cells HMVECL stained for von Willebrand factor HUVECs Factin microfilaments yellowish von Willebrand factor (Weibelpalade bodies) orange vinculin plaques greenish nuclei blue (DAPI) Cell Junctions Tight Junction Gap Junction Adhesion Junction —— Desmosome Microvilli and Glycoprotein Surface Coat Microvilli of Cultured HUVEC （ EM） The Endothelium As an Endocrine Organ 血管內(nèi)皮細胞的功能 ? 調(diào)節(jié) 血管通透性 ? 維持 血管壁的完整性 ? 釋放 血管活性物質(zhì) ，調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài) ? 調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的增殖及遷移 ? 調(diào)節(jié) 凝血 與 抗凝 之間的動態(tài)平衡，維持血液流動性 ? 抗白細胞粘附 ? 修飾（氧化）轉(zhuǎn)移入動脈壁的脂蛋白 調(diào)節(jié)血管通透性 ? 血管壁內(nèi)外物質(zhì)交換和轉(zhuǎn)移的選擇性的通透屏障 內(nèi)皮細胞間的 緊密連接 能有效地防止血漿成分和血液細胞無序地漏出 。 Malik (2022) Physiol Rev 86: 279367. Endothelial transport pathways 維持血管壁的完整性 ? 內(nèi)皮細胞 、 血管平滑肌細胞 和 成纖維細胞 等構(gòu)成了血管壁的主要細胞成分 ? 內(nèi)皮細胞 通過它的 合成物質(zhì) 與內(nèi)皮下組織一起參與了維持血管壁的完整性 ? 在組織損傷修復的過程中 ， 血管的再生是通過內(nèi)皮細胞的分裂和增殖 而完成的 內(nèi)皮細胞合成分泌的血管活性物質(zhì) ? 舒血管物質(zhì) 內(nèi)皮依賴性舒張因子（ NO/EDRF） 前列環(huán)素（ PGI2 ） 血管內(nèi)皮細胞超極化因子（ EDHF ） 緩激肽、乙酰輔酶 A等 ? 縮血管物質(zhì) 內(nèi)皮素（ ET） 由 EC 轉(zhuǎn)化血液中的血管緊張素 Ⅰ(Ang Ⅰ) 而來的 Ang Ⅱ 血小板活化因子（ PAF）、血栓素 A2 ( TXA2) 等 Tousoulis, et al., Heart 2022。 Webster 2022 Nitric Oxide Actions Effects ? Vasodilator ? Most important intrinsic dilator ? Antithrombotic ? Prevents cell adhesion amp。 ? monocyte migration ? Growth inhibitor ? inhibits cellular growth amp。 – 增強 EDRF/NO的舒血管效應，并能刺激其釋放。 – 抑制血小板聚集和粘附，并使已聚集的血小板解聚。 ? 促進平滑肌細胞增殖的物質(zhì) 血小板衍生生長因子（ PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（ TGF）、成纖維生長因子（ FGF）、內(nèi)皮素（ ET）、血管緊張素 II（ Ang II）、神經(jīng)肽 Y（ NPY）、 血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF）等。 TGF ? TGFα – 主要促進平滑肌細胞的生長。 – 在有 EGF、 PDGF同時存在的協(xié)同作用下，能促進平滑肌細胞生長。 – 高劑量時促使 PDGFAA分泌地同時，使 PDGF地受體下調(diào)，從而減弱PDGFAA地促生長效應。 ? 還可通過 刺激血管壁細胞釋放 IL PDGF、及 AngII來促進血管平滑肌細胞的肥大與增殖。 ? TGF、 bFGF、 PDGF和 EGF等的促細胞增殖的作用部分使通過調(diào)節(jié) ET的合成與釋放而實現(xiàn)的，這些因子能成倍地增加 ET的合成。 ? 能通過 促進去甲腎上腺素的釋放 和 誘發(fā)原癌基因 cfos、 cmyc的表達 ，進而致使平滑肌細胞的增殖。 血管內(nèi)皮細胞的促凝（止血）功能 ? 血小板黏附蛋白 – 膠原、纖維連接蛋白（ FN）、凝血因子 V、 VIII（ vWF）等直接參與凝血過程。 ? 血小板反應蛋白（ TSP） – 促使血小板在血管損傷部位的黏附聚集，還可以致纖維蛋白、凝血酶的生成，有利于止血。 ? 凝血酶激活的纖溶抑制物 (TAFI) – TM在止血過程中有雙相效應，它與凝血酶結(jié)合后，通過 PC 發(fā)揮抗凝作用，同時又可通過增強 TAFI 的活化抑制纖溶反應。 ? 內(nèi)皮細胞能 結(jié)合血漿中的肝素 起到局部的抗血栓作用。 ? 內(nèi)皮還能分泌抗凝血酶 III(ATIII) ， AT III可使 Xa 和凝血酶滅活 。 – 正常情況下即使血液中出現(xiàn)激活的凝血因子也被很快內(nèi)皮滅活 血栓調(diào)節(jié)蛋白 ( TM)和蛋白 C ? 內(nèi)皮細胞 表面含有 TM，凝血酶與 TM 形成復合物后對蛋白質(zhì) C 的活化 效率大大提高，同時凝血酶活性也隨之喪失。 TFPI ? 人的 TFPI由血管內(nèi)皮細胞合成，以結(jié)合方式存在于內(nèi)皮細胞表面。 ? 主要作用是在鈣離子及 Xa存在下抑制 VIIa/TF復合物介導的外源性凝血系統(tǒng)的凝血激活反應。 ? 內(nèi)皮細胞 膜上有二磷酸腺苷 (ADP) 水解酶，能水解 ADP 轉(zhuǎn)化為腺苷酸 (AMP)，不僅 消除了 ADP 引起血小板聚集活化的活性 ，其分解產(chǎn)物 AMP 還具有抑制血小板聚集的作用 。 抗白細胞粘附 ? 炎癥反應中， 細胞膜粘附蛋白 大致可歸納為三大家族，即整合素（ LFA MAC1等）、免疫球蛋