【正文】 是指紅細(xì)胞膜上有 ( ) 抗原 抗原 抗原 抗原 抗原 是 ( ) ( ) 個腎臟生成的終尿量 個腎單位生成的原尿量 個腎臟生成的原尿量 ( ) ( ) ( ) B 淋巴細(xì)胞增殖產(chǎn)生的抗體 ( ) 、電解質(zhì)紊亂早期就易發(fā)生循環(huán)衰竭 ( ) ( ) 量過大 、嘔吐 ( ) 14. 某 腎 盂 腎 炎 患 者 血 氣 分 析 結(jié) 果 為 ：,／ L。 方案及報告資料交 QA歸檔 驗證 /確認(rèn)方案和報告經(jīng)質(zhì)量總監(jiān)或 QA負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后交 QA 歸檔統(tǒng)一保管。 驗證報告的整理 小組成員在實(shí)施驗證 /確認(rèn)的工作中，準(zhǔn)確及時填寫報告，包括收集圖譜、整理數(shù)據(jù)、出具報告結(jié)論等工作。 驗證方案審批 方案經(jīng)過小組成員討論確認(rèn)后，提交給驗證負(fù)責(zé)人簽字確認(rèn)后，再提交給驗證負(fù)責(zé)部門及相關(guān)部門經(jīng)理審批，驗證 /確認(rèn)方案最終經(jīng)質(zhì)量總監(jiān)或 QA負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后方能生效。 報告：供試液制備方法、加入的菌液含量、生化反應(yīng)、陰性對照、陽性對照、供試品試驗組的檢測結(jié)果。 驗證中 設(shè)陰性對照和陽性對照 。 驗證方法： 取規(guī)定量供試液及 10～ 100cfu 試驗菌加入增菌培養(yǎng)基中，依相應(yīng)控制菌檢查法進(jìn)行下一步生化反應(yīng)等檢查。 控制菌檢查方法的驗證： 依各品種項下微生物限度標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查的控制菌選擇相應(yīng)驗證的菌株。若試驗組的菌回收率（試驗組的平均菌落數(shù)減去供試品對照組的平均菌落數(shù)的值占菌液組的平均菌落數(shù)的百分率）均不低于 70%，照該供試液制備方法和計數(shù)法測定供試品的細(xì)菌、霉菌及酵母菌數(shù)，驗證通過；若任一次試驗中試驗組的菌回收率低于 70%，應(yīng)采用培養(yǎng)基稀釋法、離心沉淀法、薄膜過濾法、中和法等方法或聯(lián)合使用這些方法消除供試品的抑菌活性，并重新進(jìn)行方法驗證。驗證試驗至少應(yīng)進(jìn)行 3 次獨(dú)立的平行試驗，并分別計算各試驗菌每次試驗的回收率。試驗時，可用相應(yīng)的稀釋液替代供試品，加入試驗菌，使最終菌濃度為每 1ml 供試液含 50～100cfu，按試驗組的供試液制備方法和菌落計數(shù)方法測定其菌數(shù)。 供試品對照組：取規(guī)定量供試液，按菌落計數(shù)方法測定供試品本底菌數(shù)，供試品對照組含菌量不能超過 10 cfu/ml。 b）薄膜過濾法計數(shù)時，取規(guī)定量試驗可能用的最低稀釋級供試液，過濾，沖洗，在最后一次的沖洗液中加入 50～ 100cfu 試驗菌，過濾，按薄膜過濾法測定其菌數(shù)。 薄層色譜的變動因素有：不同廠牌的薄層板，點(diǎn)樣方式及薄層展開時溫度及相對濕度等。 液相色譜法中變動因素有：被測溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時間，流動相的組成比例或 pH 值，不同廠牌或批號的同類型色譜柱，柱溫，流速及檢 測波長等。 耐用性： 試驗說明小的變動能否通過設(shè)計的系統(tǒng)適用性試驗，以確保方法有效。 雜質(zhì)測定，范圍應(yīng)根據(jù)初步實(shí)測，擬定出規(guī)定的限度的 +20%。 20%；如果規(guī)定了限度范圍，則應(yīng)為下限的－ 20%至上限的 +20%。 制劑含量均勻度檢查，范圍應(yīng)為測試濃度 70%～ 130%，根據(jù)劑型特點(diǎn)，如氣霧劑和噴霧劑，范圍可適當(dāng)放寬。無特殊要求時，通常采用以下標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)要求：應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖 。 線性： 可用一貯備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列供試品的方法進(jìn)行測定，至少制備 6個濃度的供試品。 ? 值可根據(jù)空白的標(biāo)準(zhǔn)差：通過分析 11 份空白樣品的分析，測出分析背景響應(yīng)值的大小，然后計算這些響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。 根據(jù)響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率：定量限度 SQL ?10? 。 定量限： 確定檢測限的常用方法如下： 信噪比法：僅適用于能顯示基線噪音的分析方法。 σ：響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差，σ值可根據(jù)空白的標(biāo)準(zhǔn)差： 通過 分析 11 份空白樣品的分析，測出分析背景響應(yīng)值的大小，然后計算這些響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。一般以信噪比為 3： 1 或 2： 1時相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測限。 檢測限： 確定檢測限的常用方 法如下： 直觀法：用一系列已知濃度的供試品進(jìn)行分析，試驗出能被可靠的檢測的最低濃度或量。色譜法、光譜法等應(yīng)附代表性圖譜，并表明相關(guān)成分在圖中的位置，色譜中的分離度應(yīng)符合要求。應(yīng)附加相應(yīng)的代表性圖像或圖譜。 專屬性： 應(yīng)該在鑒別試驗，限度檢查、含 量測定等方法均應(yīng)考察其專屬性。如果進(jìn)行重現(xiàn)性評價，中間精密度就不需要了。 重復(fù)性：在規(guī)定范圍內(nèi)， 取同一濃度的供試品，用 6個測定結(jié)果進(jìn)行評價；或者設(shè)計 3 不同濃度，每個濃度各分別制備 3 份供試品溶液進(jìn)行測定 ,用 9 個測定結(jié)果進(jìn)行評價。 精密度： 精密度包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性。 B表示加入對照品量 C表示實(shí)測值 數(shù)據(jù)要求： a） 在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度的供試品，用 6 個測定結(jié)果進(jìn)行評價 ，加入的的量與 所取供試品含量之比控制在 1： 1 左右； b） 或設(shè)計 3 不同濃度，每個濃度各分別制備 3 份供試品溶液進(jìn)行測定 ， 用 9 個測定結(jié)果進(jìn)行評價，一般中間濃度加入量與所取供試品含量之比控制在 1： 1左右。用實(shí)際值與供試品中含有量之差，除以加入對照品量計算回收率。準(zhǔn)確度一般用回收率表示，應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試。 理化檢驗方法確認(rèn)的分析項目 原料藥理化檢驗方法確認(rèn)的項目 項目 內(nèi)容 鑒別 有關(guān)物質(zhì) 檢查 含量測定 滴定法 HPLC 準(zhǔn)確度 － － － － 精密度 － 視情況而定 視情況而定 視情況而定 專屬性 視情況而定 + － 視情況而定 檢測限 － － － － 定量限 － + － － 制劑理化檢驗方法確認(rèn)的項目 項目 內(nèi)容 鑒別 檢查（不溶性微粒檢查、含量均勻度、溶出度檢查） 雜質(zhì) （有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑） 含量測定 準(zhǔn)確度 － 視情況而定 視情況而定 視情況而定 精密度 － + + + 專屬性 + + + + 檢測限 － － － － 定量限 － 視情況而定 + － 注：以上表中列舉了在不同類型的檢驗方法確認(rèn)中被認(rèn)為是最重要的項目，“－”表示通常不需要確認(rèn)的項目；“ +”表示通常需要確認(rèn)的項目；如遇特殊情況，仍應(yīng)根據(jù)具體分析對象和情況而定。方案應(yīng)該包括所有項目的檢測方法和接受標(biāo)準(zhǔn)。 項下列出的分析項目和相應(yīng)的確認(rèn)內(nèi)容可供參考。 檢驗方法確認(rèn)內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）專屬性、定量限。 檢驗方法確認(rèn)的基本原則 法定方法中的鑒別試驗、雜質(zhì)定量檢查或限度檢查、原料藥或制劑中有效成分含量測定需要酌情考慮進(jìn)行方法確認(rèn)，其余方法不需要進(jìn)行確認(rèn)。 ③如有一種方法不夠?qū)伲捎闷渌治龇椒ㄓ枰匝a(bǔ)充。 理化檢驗方法驗證的分析項目 項目 內(nèi)容 鑒別 限量檢查 含量測定及溶出量測定 定量 限度 準(zhǔn)確性 － + － + 重復(fù)性 － + － + 中間精密度 － +① － +① 重現(xiàn)性 ② + + + + 專屬性 ③ + + + + 檢測限 － － + － 定量限 － + － － 線性 － + － + 范圍 － + － + 耐用性 + + + + 注：①已有重現(xiàn)性驗證，不需要驗證中間精密度。方案應(yīng)該包括所有項目的檢測方法和接受標(biāo)準(zhǔn)。 微生物檢驗方法要說明的內(nèi)容至少應(yīng)包括使用的菌種、菌液含量、所需培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度、培養(yǎng)時間、計數(shù)方法、結(jié)果計算的公式。 檢驗方法應(yīng)有詳細(xì)說明，并提供足夠的信息，能使經(jīng)過 正確培訓(xùn)的檢驗人員可靠的進(jìn)行檢驗。 項下列出的分析項目和相應(yīng)的驗證內(nèi)容可供參考。 檢驗方法驗證內(nèi)容有： 理化檢驗方法：準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。藥品溶出度、釋放度等檢查中，其溶出量 等的測試方法也應(yīng)做必要的驗證。 檢驗條件發(fā)生改變可能影響到檢驗結(jié)果時，方法應(yīng)重新驗證。 檢驗用設(shè)備主要部分改變。 法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。 檢驗方法需變更的。 建立產(chǎn)品的微生物限度檢查時，應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌、霉菌、酵母菌計數(shù)方法的驗證和控制菌檢查方法的驗證，以確認(rèn)所采用的方法適合于細(xì)菌、霉菌及酵母菌數(shù)和控制菌的測定。 對標(biāo)準(zhǔn) 驗證 崗 研究后 確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中變更后的檢驗方法進(jìn)行確認(rèn)。 對 技術(shù)部 移交的新品應(yīng)研究建立設(shè)備清潔驗證殘留物檢驗方法，并進(jìn)行方法學(xué)驗證。 4 職責(zé) 標(biāo)準(zhǔn) 驗證 崗 提升現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工作時，對研究后確定的標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行檢驗方法驗證工作， 以確保檢驗方法的適用性、科學(xué)性。 范圍：是指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低濃度或量的區(qū)間。 定量限：是指供試品中被測物能被定量測定的最低量。 專屬性：是指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采 用的方法能正確測定出被測物質(zhì)的特性。 中間精密度：在同一個試驗室，不同時間由不同分析人員用不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度稱為中間精密度。 精密度：是指在規(guī)定的測試條件下同一個均勻供試品經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。 藥典方法：經(jīng)過國家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法 法定方法：法定方法包括藥典方法、國標(biāo)方法等。 檢驗方法確認(rèn)：證明使用法定方法在目前實(shí)驗室條件下是否能獲得可靠結(jié)果，是否適用于相應(yīng)的檢測工作。 2 適用范圍 對檢驗方法進(jìn)行方法學(xué)驗證時； 對在研產(chǎn)品的檢驗方法進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)時； 對首次使用的藥典、國標(biāo)等檢驗方法進(jìn)行確認(rèn)時。 1 目的 為 保證檢測方法 的適用性 、重現(xiàn)性和可行性， 特制訂本規(guī)程。 8 附件 .............................................................................................................. 錯誤 !未定義書簽。分析方法驗證與確認(rèn)管理規(guī)程 0 目錄 1 目的 ............................................................................................................................................. 1 2 適用范圍 ..................................................................................................................................... 1 3 定義 ............................................................................................................................................. 1 4 職責(zé) ............................................................................................................................................. 2 5 規(guī)程內(nèi)容 ..................................................................................................................................... 3 6 環(huán)境、健康和安全 EHS ............................................................................... 錯誤 !未定義書簽。 7 相關(guān)文件 ...................................................................................................... 錯誤 !未定義書簽。 9 變更歷史記錄 .............................................................................................. 錯誤 !未定義書簽。本規(guī)程明確了檢驗方法驗證的基本內(nèi)容和測試方法，為檢驗方法驗證、確認(rèn)工作明確了 基本原則 。 3 定義 檢驗方法驗證：證明采用的方法適用于相應(yīng)檢測要求。在本質(zhì)上和驗證一樣，但不一定是驗證項目的全部。 準(zhǔn)確度：是指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近