【正文】 處環(huán)境的級別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。 傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。 高污染風(fēng)險的操作宜在隔離器中完成。 A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合 A 級區(qū)的靜態(tài)要求。 潔凈度級別 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例 B 級背景下 的 A 級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn) ， 如產(chǎn)品灌 裝 （或灌封 ）、 分裝、壓塞、軋蓋 (2)等 灌裝前無法除菌過濾 的藥液或產(chǎn)品的配制 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝 配 以及處于未完全密封 狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放 無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝 B 級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于 密 閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存 放 C 級 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 產(chǎn)品的過濾 D 級 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌 4 注： (1) 軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 3 第十三 條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境應(yīng)根據(jù) 產(chǎn) 品特性、工藝和設(shè)備等因素選 擇適當(dāng)?shù)臐崈舳燃墑e。 第十二 條 應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽?浮粒子和微生物 監(jiān) 控警戒和糾偏限度。 潔凈 區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn) (1)如下： 級別 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（ 90mm） cfu /4 小時 (2) 表面微生物 接觸 碟 （ 55mm） cfu /碟 5 指手套 cfu /手套 A 級 1 1 1 1 B 級 10 5 5 5 C 級 100 50 25 － D 級 200 100 50 － 注： (1) 表中各數(shù)值均為平均值。 對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn) 行 。動態(tài)取樣應(yīng)避免對潔凈區(qū)造 成 不良影響。 9. 溫度 、 相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì) ， 這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī) 定的潔凈度造成不良影響。 8. 應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對 C級區(qū)和 D級 區(qū) （必要時 ） 進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測 。m粒子計(jì)數(shù)時，可能是 污染事件的征兆，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 5. 日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別 和 空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證時的空氣采樣量 不同。根據(jù) B級區(qū)對相鄰 A級區(qū)的影響 程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。灌裝或分 裝 時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌 裝點(diǎn) ≥5 μ m粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。工藝的 污染（如活生物、放射危害）如可能損 壞 粒子計(jì)數(shù)儀時，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模 擬操作期間進(jìn)行測試。 1. 根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險評估 ， 確定取樣 點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。 (3) 可在常規(guī)操作 、 培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行測試 ， 證明達(dá)到了動態(tài)的級別， 但培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)要求在 “ 最差狀況 ” 下進(jìn)行動態(tài)測試。 (2) 在確認(rèn)級別時 ， 應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器 ， 以避免在遠(yuǎn) 程采樣系統(tǒng)長的采樣管中 ≥ μ m塵粒的沉降。對 于 D級區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒 子的級別為 ISO 8。 B級 區(qū) （靜態(tài) ） 的空氣塵埃 粒子的級別為 ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。 以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下 1 表： 潔凈度級別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動態(tài) (3) ≥ μ m ≥5 μ m(2) ≥ μ m ≥5 μ m A級 (1) 3520 20 3520 20 B 級 3520 29 352021 2900 C 級 352021 2900 3520210 29000 D 級 3520210 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 注： (1) 為了確定 A級區(qū)的級別 ， 每個采樣點(diǎn)的采樣量不得少于 1m3。 B級 指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作 A 級區(qū)所處的背景區(qū)域。應(yīng)有 數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀 態(tài)。 第三章 潔凈度級別及監(jiān)測 第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)” 的標(biāo)準(zhǔn)。 第七條 應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級別。 第六條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，如采用 機(jī)械連續(xù)傳輸物料時，應(yīng)采用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測壓差。生產(chǎn)人員的技能、所接受的 培訓(xùn)及其工作態(tài)度是 達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方 法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理 或成品檢驗(yàn)。 第三條 懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測試方法應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 執(zhí)行。 附錄 1：無菌藥品 第一章 范圍 第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包 括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。 第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生 產(chǎn)過程。 第二章 原則 第四條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微 生物、各種微粒和熱原的污染。 第五條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn) 品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和 灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行。每一步生產(chǎn)操 作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被 微粒或微生物污染的風(fēng)險。 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下 4 個級別： A 級 高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域 及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域 必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 （指導(dǎo)值）。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。 C 級和 D 級 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。 A級區(qū)空氣塵 埃粒子的級別為 ISO ， 以 ≥ μ m的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn) 。對于 C級區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)） 而言，空氣塵埃粒子的級別分別為 ISO 7和 ISO 8。測試方法可參照 ISO146441。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動力學(xué) 的取樣頭。 第十 條 應(yīng)對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。 2. 在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝，應(yīng) 對 A級區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測。 A級區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、 偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 3. 在 B級區(qū)可采用相似于 A級區(qū)的監(jiān)測系統(tǒng)。 2 4. 懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng) 應(yīng)考慮到采樣 管 的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的 影響。 6. 在 A級區(qū)和 B級區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量 ≥ 181。 7. 生產(chǎn)操作全部結(jié)束 ， 操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng) 15～ 20分 鐘 （指導(dǎo)值 ） 自 凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的 “ 靜態(tài) ” 標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān) 控要求以及警戒 /糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性 質(zhì)來 確 定，但自凈時間應(yīng)達(dá)到規(guī) 定要求。 第十一 條 為評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況， 應(yīng) 對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測 方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣 法 和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸 碟法）等。成品批記錄的審核應(yīng)同時考 慮環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān) 測外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 (2) 單個沉降碟的暴露時間可以少于 4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù) 進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)。操作規(guī)程 中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。 潔凈度級別 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 C 級背景下 的局部 A 級 高污染風(fēng)險 (1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） C 級 產(chǎn)品灌裝（或灌封） 高污染風(fēng)險 (2)產(chǎn)品的配制和過濾 眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理 D 級 軋蓋 灌裝前物料的準(zhǔn)備 產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗 注： (1) 此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌 、 灌裝速度慢 、 灌裝用容器為廣口瓶、 容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況； (2) 此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌 、 配制后需等待較長時間方可滅菌或 不在密閉容器中配制等狀況。 (2) 軋蓋也可 在 C級背景下 的 A級送風(fēng)環(huán)境 中操作。 第四 章 隔離操作技術(shù) 第十四 條 采用隔離操作技術(shù)能最大限度降 低 操作人員的影響，并大大降低 無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險 。 隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能 保 證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。 物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。 無 菌生產(chǎn)的隔離操作器所 處環(huán)境的級別至少應(yīng)為 D 級。驗(yàn)證時應(yīng)當(dāng)考 慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系 統(tǒng) 內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離 操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。 第五 章 吹灌封技術(shù) 第十七 條 吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封 ） 設(shè)備是一臺可連續(xù)操作，將熱 塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機(jī)器。 在靜態(tài)條件下 ， 此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn) ， 在動態(tài)條件下， 此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。 第十九 條 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)特別 注 意設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、在線清 潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、 設(shè) 備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn) 和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。 第二十一 條 凡在潔凈區(qū)工作的人 員 （包括清潔工和設(shè)備維修工 ） 都必須定 期培訓(xùn)，以使無菌藥品的操作符合要求 ， 培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的 5 基礎(chǔ)知識。 第二十二 條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微 生物培養(yǎng)的工作人員通常不應(yīng)進(jìn)入無菌 藥 品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時，應(yīng)嚴(yán)格遵循相 關(guān)的人員凈化規(guī)程。 應(yīng)指導(dǎo)從 事無菌藥品生產(chǎn)的 員工隨時報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常 情 況，包括污染的類型和程度。 第二十四 條 更衣和洗手必須遵循相應(yīng)的書面規(guī)程 ， 以盡可能減少對潔凈區(qū) 的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。 第二十六 條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別 相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保 護(hù) 產(chǎn)品和人員的要求。 應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。 C 級區(qū) ： 應(yīng)將頭發(fā) 、 胡須等相關(guān)部位遮蓋 ， 應(yīng)戴口罩 。 工作服應(yīng)不脫落纖維或微粒。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如 滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng) 滅 菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)， 袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。 第二十七 條 個人外衣不得帶入通向 B、 C 級區(qū)的更衣室 。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。工作服的清洗、 滅 菌應(yīng)遵循相關(guān)規(guī)程，并最好在單獨(dú)設(shè)置 的洗衣間內(nèi)進(jìn)行操作。 B 級區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)能從外部觀察到內(nèi)部的操作。門的設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能便于清潔。在其它潔凈區(qū) 6 內(nèi)，水池或地漏應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局 和 維護(hù)，以降低微生物污染，并安裝易于 清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒 灌 。 第三十二 條 更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)使更衣的不同階段分開 ， 以盡可能 避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室后段的靜 態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué) 或（和） 聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。 應(yīng)特別注意保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材 料 和器具及產(chǎn)品直接暴露 的操作區(qū)域。必要時，生產(chǎn)操 作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器 ）。 第三十六 條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng) 。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。 第八 章 設(shè)備 第三十八 條 除傳送帶本身能連續(xù)滅 菌 （如隧道式滅菌器 ） 以外 ， 傳送帶不 得在 A/B 級區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。需滅菌的設(shè)備應(yīng)盡可能在完全裝配后 進(jìn)行滅菌。因故停機(jī)后再次開啟空 調(diào) 凈化系統(tǒng)，應(yīng)進(jìn)行必要的測試以確認(rèn)仍 能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級別要求。 第四十二 條 關(guān)鍵設(shè)備 ， 如滅菌柜 、 空調(diào)凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等 ， 都必 須驗(yàn)證并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，并經(jīng)批準(zhǔn)后方可使用。用于無菌生產(chǎn)的公用介質(zhì)（ 如 壓縮空氣、氮?dú)猓┑某^濾器和呼吸 過濾器的完整性應(yīng)定期檢查。一般情況 下，所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。 A/B 級區(qū)應(yīng)使用 無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。 第十 章 生產(chǎn)管理 第四十七 條 生產(chǎn)的每個階 段