【正文】 情況，包括污染的種類和數(shù)量；應(yīng)定期進(jìn)行健康檢查，對(duì)有可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大的員工，應(yīng)由指定的稱職人員采取適當(dāng)?shù)拇胧? 第二十二條 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不應(yīng)進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵循相關(guān)的人員凈化規(guī)程。 第二十一條 凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）都必須定期培訓(xùn)，以使無菌藥品的操作符合要求，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。 第十九條 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、在線清洗和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。 第五章 吹灌封技術(shù) 第十七條 吹氣、灌裝、密封（簡稱吹灌封）系統(tǒng)是一套專用機(jī)械設(shè)備，可連續(xù)操作，從將熱塑性材料吹制成容器至灌裝和密封，整個(gè)過程由一臺(tái)全自動(dòng)機(jī)器完成。驗(yàn)證時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵性因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng) 的完整性。無菌操作的隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別至少應(yīng)為 D 級(jí)。 物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。 潔凈度級(jí)別 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌操作示例 B 級(jí)背景下的 A 級(jí) 產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓 塞、軋蓋 灌裝前 無法 除菌 過 濾的藥液 或產(chǎn)品的 配制 凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn) 直接接觸藥品的包裝材料 、器具滅菌 后 的裝配、存放以及處于未完全密封狀態(tài)下 的 轉(zhuǎn)運(yùn) 無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝 B 級(jí) 凍干過程中產(chǎn)品處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) 直接接觸藥品的包裝材料 、器具滅菌 后 處于完全密封容器內(nèi) 的 轉(zhuǎn)運(yùn) C 級(jí) 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 產(chǎn)品的過濾 D 級(jí) 直接接觸藥品 的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌 第四章 隔離操作技術(shù) 第十四條 采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大 大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。 (b) 可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)控，但 單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于 4小時(shí)。 除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作完成后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控。成品批記錄的審核應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果，決定是否放行。 第十一條 為評(píng)估無菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。 溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及生產(chǎn)操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 在進(jìn)行潔凈區(qū)確認(rèn)時(shí)，應(yīng)達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。 (d)本附錄中“靜態(tài)”及“動(dòng)態(tài)”條件下懸浮粒子最大允許數(shù)基本上對(duì)應(yīng)于 ISO 146441 0. 5μm 懸浮粒子的潔凈度級(jí)別。 (c)為了達(dá)到 B、 C、 D 級(jí)區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動(dòng)態(tài)測試結(jié)果應(yīng)達(dá)到表中 A 級(jí)的標(biāo)準(zhǔn) 。 3 A級(jí)區(qū)和 B級(jí)區(qū)空氣總的采樣量不得少于 1米 3， C級(jí)區(qū)也宜達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。 以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表： 潔凈度 級(jí)別 懸浮粒子 最大允許數(shù) /立方米 (a) 靜態(tài) (b) 動(dòng)態(tài) (b) ≥ (d) ≥ 5μm ≥ (d) ≥ 5μm A 級(jí) 3500 1(e) 3500 1(e) B 級(jí) (c) 3500 1(e) 350000 2021 C 級(jí) (c) 350000 2021 3500000 20210 D 級(jí) (c) 3500000 2,0000 不作規(guī)定 (f) 不作規(guī)定 (f) 注： (a) 指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點(diǎn)測得等于和 /或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)的空氣懸浮粒子濃度。 B 級(jí) 指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作 A 級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。 應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。通常用層流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。“動(dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。 2 第三章 潔凈度級(jí)別 第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合 相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。 第七條 應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級(jí)別。 第六條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料必須通過氣閘室進(jìn)入潔凈區(qū)。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。 第三條 懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測試方法應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。 1 附錄 1： 無菌藥品 第一章 范圍 第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括非經(jīng)腸道制劑、無菌的軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、乳劑及滴眼劑等。 第二條 本附錄適用于無菌制劑以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。 第二章 原則 第四條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。 第五條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品加工和灌裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)， 以盡可能降低產(chǎn)品 或所處理的物料 被 微 ?；蛭⑸锼廴??！办o態(tài)”是指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但未運(yùn)行且沒有操作人員在場的狀態(tài)。 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下 4 個(gè)級(jí)別： A 級(jí) 高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 。 在密閉的隔離 操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。 C 級(jí)和 D 級(jí) 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較次的潔凈操作區(qū)。 應(yīng)對(duì) A級(jí)區(qū) “動(dòng)態(tài)” 的 懸浮粒子 進(jìn)行 頻繁測定 ，并建議對(duì) B級(jí)區(qū) “動(dòng)態(tài)” 也進(jìn)行 頻繁 測 定。 (b) 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng) 15～ 20 分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時(shí)，產(chǎn)品的粒子或微小液珠會(huì)干擾灌裝點(diǎn)的測試結(jié)果，可允許這種情況下的測試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)。空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)慕K端過濾器，如： A、 B 和C 級(jí)區(qū)應(yīng)采用不同過濾效率的高效過濾器（ HEPA）。 (e) 這些區(qū)域應(yīng)完全沒有大于或等于 5μm 的懸浮粒子，由于無法從統(tǒng)計(jì)意義上證明不存在任何 懸浮粒子，因此將標(biāo)準(zhǔn)設(shè)成 1 個(gè) /米 3， 但考慮到電子噪聲、光散射 及二者并發(fā)所致 的誤報(bào) 因素 ，可 采用 20 個(gè) /米 3的限度標(biāo)準(zhǔn)。 (f) 須根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來決定潔凈區(qū)的要求和限度。 第十條 應(yīng)對(duì) A、 B、 C 級(jí)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造 成不良影響。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。 潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) (a)如下： 4 級(jí)別 浮游菌 cfu/m3 沉降菌 （ ?90mm） cfu /4 小時(shí) (b) 表面微生物 接觸碟 （ ?55mm） cfu /碟 5 指手套 cfu /手套 A 級(jí) ?1 ?1 ?1 ?1 B 級(jí) 10 5 5 5 C 級(jí) 100 50 25 － D 級(jí) 200 100 50 － 注： (a) 表中各數(shù)值均為平均值。 第十二條 應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。 第十三條 無菌藥品的生產(chǎn)操作應(yīng)在符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行： 潔凈度級(jí)別 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 C 級(jí)背景下的局部 A 級(jí) 高污染風(fēng)險(xiǎn) (a)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） C 級(jí) 產(chǎn)品灌裝（或灌封） 高污染風(fēng)險(xiǎn) (b)產(chǎn)品的配制和過濾 滴眼 劑、眼膏劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑的配制、灌裝（或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理 D 級(jí) 軋蓋 灌裝前物料的準(zhǔn)備 產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗 注： (a)此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度很慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密閉等狀況； 5 (b)此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時(shí)間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。 隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。 第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證后方可投入使用。 6 第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。 第十八條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有 A 級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，在操作人員按 A/B 級(jí)區(qū)要求著裝的條件下，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為 C級(jí)的環(huán)境中。 用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封 設(shè)備至少應(yīng)安裝在 D 級(jí)環(huán)境中。 第六章 人員 第二十條 無菌操作潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)盡可能在無菌操作的潔凈區(qū)外進(jìn)行。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。 第二十三條 高標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人衛(wèi)生要求及清潔極為重要。 第二十四條 更衣和洗手必須遵循相應(yīng)的書面規(guī)程，以盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。 第二十六條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其穿著方式應(yīng)能保護(hù)產(chǎn)品免遭污染。應(yīng)穿普通的工作服和合適的鞋子或鞋套。 C 級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。工作服應(yīng)不脫落纖維或微粒。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。 第二十七條 人員的便服不得帶入通向 B、 C 級(jí)區(qū)的更衣室。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。工作服的清洗、滅菌應(yīng)遵循書面規(guī)程，并最好在 單獨(dú)設(shè)置的洗衣間內(nèi)進(jìn)行操作，工作服處理不當(dāng)會(huì)損壞纖維并增加散發(fā)微粒的風(fēng)險(xiǎn)。 第三十條 為了減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)不應(yīng)有難清潔的部位，貨架、柜子、設(shè)備及門應(yīng)盡可能便于清潔，不得使用移動(dòng)門。 第三十二條 管道、風(fēng)管以及其它設(shè)施的安裝應(yīng)便于清潔，應(yīng)避免不能密封的敞口和難以清潔的表面。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，機(jī)器設(shè)備或水池與地 漏不應(yīng)直接相連。 第三十四條 更衣室應(yīng)設(shè)計(jì)成氣閘室并使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣室前段。應(yīng)采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。 應(yīng)特別注意對(duì)高風(fēng)險(xiǎn) 操作區(qū)的保護(hù)，即重點(diǎn)保護(hù)產(chǎn)品以及與產(chǎn)品相接觸的物料清潔后直接暴露的工藝環(huán)境。 第三十七條 應(yīng)證明各種氣流方式無導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)并記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像），應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保氣流不會(huì)將操作或設(shè)備以及操作人員散發(fā)的微粒吹 9 向潔凈度要求高的區(qū)域。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。 第三十九條 由于軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量的 微 粒，應(yīng) 設(shè)置 單獨(dú) 的 軋蓋間 ，并有措施防止所產(chǎn)生的微粒對(duì)其它區(qū)域的污染 。 第四十一條 在現(xiàn)實(shí)和可能條件下，生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝方式，應(yīng)便于在潔凈區(qū)外操作、保養(yǎng)和維修。 第四十二條 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行，不得經(jīng)常關(guān)閉，以始終維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別或無菌狀態(tài)。 第四十三條 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如所規(guī)定的潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌（可能時(shí)）后，方可重新開始生產(chǎn)操作。 第四十五條 關(guān)鍵公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮?dú)猓┑倪^濾器和呼吸過濾器的完整性應(yīng)定期檢查。所采用消毒 10 劑的種類應(yīng)多于一種并定期輪換。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。 A、 B 級(jí)區(qū)應(yīng)使用無菌的消毒劑和清潔劑。 第十章 生產(chǎn)管理 第四十九條 生產(chǎn)加工的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染。 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性來選擇培 養(yǎng)基。此外，還應(yīng)考慮正常生產(chǎn)中已出現(xiàn)過的各種偏差及最差情況。此模擬試驗(yàn)應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng)系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及班次數(shù)有重要的變更后重復(fù)進(jìn)行。 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的目標(biāo)是不出現(xiàn)長菌，但置信度為 95％時(shí)，污染率應(yīng)小于 %。 發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 第五十二條 無菌原料藥的精制、無菌藥品的配制、 直接接觸藥品的包裝材