【正文】 規(guī)格 1 貯存 1 檢驗用對照品 幻燈片 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 外觀：色澤 、 嗅 、 味 、 結(jié)晶形狀 ， 一般穩(wěn)定性情況 溶解度：采用藥典凡例中分等級方式 ,溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的 (尤其精制溶劑 ). 物理常數(shù)：熔 點：范圍 34℃ ， 熔矩＜ 2℃ 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度 。Hcosy） ① 儀器型號 ② 測定條件 （ 包括測試溶劑 ） ③ 活潑氫氘取代測試 ④ 本品與對照品或文獻圖譜比較的清晰的 原圖復(fù)印件 ⑤ 測定數(shù)據(jù)列表 質(zhì)子 序號 化學(xué) 位移（ ppm） 峰形 質(zhì)子數(shù) 相應(yīng) 質(zhì)子 歸屬 偶合常數(shù) 備注 本品 文獻 ⑥ 解析 （ 從低場到高場 ） 一、單體： 插入 2（續(xù) 5） （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 （ 13CNMR DEPT. 13C180。HNMR 180。 ⑹ 對存在多晶型 ， 立體異構(gòu)體化合物無深入細致 研究 。 ⑷ 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象 ， 缺乏分析 。 ⑵ 測試條件差 ， 儀器分辨率低 ， 復(fù)雜分子中 C、 H 歸屬不全 ， 與分子結(jié)構(gòu)吻合不上 。 ⑶ 清楚確證分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 不存在任何的疑 問 。 ⑴ 各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 中某一個或某一部分問題 。 供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定 。 （ MoKa） 幻燈片 解析要求 ⑴ 晶體學(xué)參數(shù) ⑵ 結(jié)構(gòu)測定 ， 軟件名 、 方法 ， 可靠性因子 ⑶ 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) ⑷ 結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖 手性化合物的絕對構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子 （ 結(jié)晶水 ， 溶劑 ） 分布圖 單晶 X射線衍射（ SXRD） 幻燈片 (續(xù) ) 差熱分析 （ DSC） 儀器型號 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 掃描溫度范圍 ） 提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率 （ dp/dt） 橫坐標(biāo)為溫度 （ ℃ ） 氣體 ， 一般為氮氣 流速 ， 40ml/min 多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 幻燈片 單晶 X射線衍射 （ SXRD） 測試儀器：單晶 X射線四園衍射儀 （ 國際通用 ） 單晶 X射線面探儀 （ 國際通用 ） 測定波長： CuKa （ 絕對構(gòu)型測定必用 ） MoKa 衍射的 Q角范圍：不低于 57176。 對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性 ， 鹽類化合物難獲得分子離子峰 ， 可對相應(yīng) 的有機酸 ， 游離堿進行質(zhì)譜 。 核磁共振譜（ NMR）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 質(zhì)譜 （ MS） 分析要求 盡量獲得分子離子峰 ， 當(dāng) EI法未出現(xiàn)分子離子峰 時 ， 可試用其他電離流 ， 如 CI、 FAB、 FD、 ESI、 LD等 。 解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表 ， 對多重性明確的 質(zhì)子 ， 應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù) ， 如有文獻數(shù) 據(jù)一并比較 。 除 ?譜和 13C譜外 ， 如分子中含 F、 P等應(yīng)提 供相應(yīng)的 19F、 31P譜 ， 如分子中含活潑氫 ， 應(yīng)提供氘交換的 ?譜 。 對主要吸收譜帶進行歸屬，如 K帶， R帶， E 帶， B帶等。 ⑵ 必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動情況 。 ⑶ 注意合成過程中特定基團的變化 （ 如酯化 、 成鹽等 ） 說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變 。 解析： ⑴ 歸屬 ， 每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶 。 列出計算理論值所依據(jù)的分子式 （ 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑 ） 不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析 。 （ 實例分析存在問題 ） 幻燈片 6 申報資料 8 原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料（編寫） 原料藥： 制備路線及詳細依據(jù) ① 主要文獻提供的幾種路線 ② 各路線的利弊比較 ③ 采用路線的 *立 插入 1 原料藥： 2． 詳細化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和 工藝流程圖 3． 詳細操作步驟 4． 詳細精制方法及其方法依據(jù) 附： ① 化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) ② 動植物原料的來源 、 學(xué)名 、 藥用或 提取部位 ③ 杭生素的菌種 、 培養(yǎng)基及其文獻 插入 1（續(xù) 1） 制劑： 1． 完整處方 （ 1000計 ） 2． 處方依據(jù) （ 包括詳細篩選過程 ） 3． 詳細制備工藝 4． 各輔料在處方中的作用 5． 原料藥來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 文獻資料 試驗負責(zé)者 參加者 試驗日期 原始資料 保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗單位蓋章 插入 1（續(xù) 2） 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份 測試樣品的要求：純度＞ 99%（ 按申報生產(chǎn) 工藝所制訂 ） 對照品的要求：合法的來源證明 、 批號 、 純 度 （ 包括提取 、 精制方法 ） 測試的方法：元素分析 ， IR、 UV、 NMR、 MS、 單晶 X射線衍射 ， 熱分析 （ 差 熱 、 熱重 ） 選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點 ， 區(qū)別對待 解析要全面 ， 分析須正確 。 制劑工藝不合理 。 設(shè)計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì) 。 （ 實例分析存在的問題 ） 。 無反應(yīng)終點控制的方法 。 幻燈片 在 原料藥申報資料中存在的問題 缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo) ， 亦無文 獻參考數(shù)據(jù) ， 尤其是分子結(jié)構(gòu)中 ， 有多個 手性碳的立體異構(gòu)體 。 連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定 。 國內(nèi)外未使用過輔料 ， 按新輔料與制劑同時申報 。 ⑴ 基本性能評價 ⑵ 穩(wěn)定性評價 (影響因素試驗 ) 幻燈片 制劑輔料的要求 （ 藥監(jiān)注函 568號文 ） 國家標(biāo)準(zhǔn) （ 中國藥典 、 部頒 ） 進口輔料 附進口許可證 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗報告 習(xí)用輔料 ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 特殊需要 、 用量較小輔料：指國外藥典上收載 ， 國外制劑上使用過的輔料 ， 提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗結(jié)果 。 幻燈片 詳細的處方篩選 主藥與輔料的相互作用研究； 包裝材料對主藥和輔料的影響； 篩選方法的建立 ⑴ 優(yōu)選法 ⑵ 拉丁方設(shè)計法 ⑶ 平行比較法 選擇輔料的作用 ， 選定輔料的依據(jù) ， 數(shù)量確定 。 幻燈片 每一步操作的文字說明 反應(yīng)所用典型設(shè)備； 反應(yīng)物 （ 起始原料 、 中間體 ） ； 采用的溶劑 、 催化劑或試劑名稱及其數(shù)量； 反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度 、 時間 、 壓力 、 PH等； 各步反應(yīng)終點的控制措施； 混合及分離過程； 起始原料及中間體可能純化過程； 收率范圍 （ 粗品 /純品 ， 純品重量和百分比 ） 幻燈片 制劑的處方和工藝 完整的處方及依據(jù)； ⑴ 臨床需要 ⑵ 原料藥理化特性 詳細的處方篩選過程 工藝流程圖 輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 合理詳細制備工藝 ， 尤其是中試生產(chǎn) 規(guī)模工藝 。 注意：有無改進 ， 如有改進 ， 詳述如何改進 ，改進依據(jù) 。 幻燈片 2 原料藥生產(chǎn)工藝 工藝路線有依據(jù)； 操作步驟要具體； 注意對中試工藝的研究 。 幻燈片 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料 。 注冊分類： 幻燈片 1 注冊分類及申報資料項目要求 資料分類 資料 項目 注冊分類及資料項目 1 2 3 4 5 6 綜述資料 １ ——６ + + + + + + 藥 學(xué) 研 究 資 料 7 + + + + + + 8 + *5 + + *5 *5 9 + + + + + 10 + + + + + + 119 + + + + + + 12 + + + + + + 15 + + + + + + 藥理毒理研究資料 1627 臨床研究資 料 28—— 32 + + + + + △ 幻燈片 *5的要求 國產(chǎn)原料藥： 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的 《 營業(yè)執(zhí)照 》 ； 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 ； 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 認證證書； 銷售發(fā)票； 檢驗報告書； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給 藥途徑的 制劑 。 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥 品。 國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心 原副主任、研究員 孔英梅 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見問題分析和申報資料的編寫 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。 改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的 制劑 。 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者 金屬元素） ,但不改變其藥理作用的原料藥及其 制劑 。 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑 。 進口原料藥： 《 進口藥品注冊證 》 或者 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 》 ； 口岸藥品檢驗所檢驗報告書； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文 獻資料； 質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料； 藥物穩(wěn)定性研究