【正文】 序，包括（但不限于）以下內容： * 檢查回顧期限內生產的所有批號 * 回顧主要偏差和相關調查 * 回顧工藝和化驗方法變更 * 回顧質量標準變更 回顧穩(wěn)定性監(jiān)測程序 * 回顧所有質量相關的退貨(tu236。完成并落實整改措施。,2.4 內部審計（自查） 2.40 內部審計按批準程序進行。,* 確保有生產車間、設備及儀器的預防和維修程序并保存記錄 * 確保驗證計劃、草案(cǎo 224。,2.3 生產部的責任（包括但不限于） 發(fā)布產品生產指令 * 按批準(pī zhǔn)的程序生產產品 * 檢查所有批生產記錄并確保記錄完成、簽署并存檔。,2.23 質量控制（QC）的責任（包含但不限于）： * 對原料/中間體/中控樣品/成品做物理、化學和微生物檢驗，檢測環(huán)境并保存記錄 * 確保所有人員得到適當培訓，并且(b236。ngy232。bǎo)有關質量問題的投訴得到及時調查和處理 * 管理投訴處理系統(tǒng) 確保使用有效的系統(tǒng)對關鍵設備和工具進行維護和效驗 確保一切按規(guī)定的程序運作 負責產品的收回/退回,第一百頁，共二百四十四頁。 tong)生產商 批準可能影響產品質量的變更 檢查和批準所有驗證草案和報告,第九十九頁，共二百四十四頁。,2.22 質量保證（QA）的責任（包括但不限于）： 制定、執(zhí)行和維持質量體系 確保在任何情況下或任何時候檢查或審計達標 處理所有成品 建立原料、中間體、包裝(bāozhuāng)及標簽的批準和否決制度 審查關鍵工藝步驟的生產記錄 保證對不合格品進行調查、處理并記錄 批準所有的質量標準,第九十八頁，共二百四十四頁。質量部應有能力確保公司所有(suǒyǒu)機構遵循相應的標準。 2.16 應指定質量部專人負責釋放成品。,第九十六頁，共二百四十四頁。nt237。 2.13 任何相對于既定程序的偏差，QA將在該批號的最終處理之前負責進行調查、審核及批準并對結論進行文件記錄。,第九十五頁，共二百四十四頁。 2.11 應有一個與生產相對獨立的質量部門履行質量保證和質量控制職責。,質量管理 2.1 原則 2.10 每一個生產廠商必須建立、有文件證明并執(zhí)行有效的質量管理體系。該文件不涉及生產及控制中人員的安全和環(huán)境保護等方面。y242。,1.2實用性 除滿足本文件的要求外，每一個產品的生產必須符合各項規(guī)章制度并符合生產/銷售的相應標準。tā)術語見附錄Ⅰ。 定義：藥品、原料藥、活性原料藥是標準的工業(yè)術語。,第九十二頁，共二百四十四頁。nl236。,第九十一頁，共二百四十四頁。,二 現場檢查的依據 FDA在2002年下半年正式執(zhí)行原料藥企業(yè)(qǐy232。ng)的， 現在一般要求23人，其中有1人懂漢語。,1.FDA檢查官是分地區(qū)的，國內各地區(qū)檢查 兼國外檢查，每個FDA的管轄區(qū)都有一個原 料藥生產廠家的名單，一般對藥物生產廠 家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計 劃。 檢查依據ICHQ7A。o)美國聯邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求，任何進入美國市場 的藥品都需要接受FDA有關法規(guī)的管制。,藥品國際注冊的現場檢查 一 現場檢查的程序 目的：按照(224。,3.2.S.6.包裝密封(m236。ngguī)化驗：IIC.1.1） 3.2.S.4.1.質量標準（質量標準＆常規(guī)化驗：IIC.1.1）…質量標準表格 3.2.S.4.2.分析方法（質量標準＆常規(guī)化驗：IIC.1.1）,第八十六頁，共二百四十四頁。u)和其它特性評估（化學研究：IIC.1.2.5） 合成路線、圖譜分析、潛在異構體、立體化學鑒別、形成多晶型的潛在可能性 生物技術 3.2.S.3.2.雜質（雜質：IIC.1.2.6）,第八十五頁，共二百四十四頁。,3.2.S.3.定性 3.2.S.3.1.結構(ji233。 3.2.S.2.5.工藝驗證和/或評估 3.2.S.2.6.生產工藝開發(fā) 描述＆論述 生物(shēngw249。,第八十三頁，共二百四十四頁。,3.2.S.2.3.物料控制（生產過程質量控制：IIC.1.2.4） 原料、起始原料、溶劑、試劑、催化劑：這些物料的質量和控制資料：證明物料符合既定標準 生物技術：來源和源于生物的起始原料的控制：細胞基質的來源、歷史和生成(shēnɡ ch233。xiǎo)或規(guī)模。,第八十一頁，共二百四十四頁。,第八十頁，共二百四十四頁。,3.2.1.3.一般屬性（理化特性 IIC.1.2.5） 原料藥的理化和其它相關屬性列表，包括生物技術方面的生物活性 3.2.S.2 生產（生產：IIC.1.2.3） 3.2.S.2.1.生產商（生產場所名稱地址：IIC.1.2.3） 應提交(t237。)后蛋白質修飾和相對分子量。 NCE: 結構式，包括相對＆絕對立體化學、分子式和相對分子量。ng)名… ； 化學文摘號（CAS）：…,第七十八頁，共二百四十四頁。,建議的國際非專用名（INN）； 專論（EP）名稱。xu233。,第七十六頁，共二百四十四頁。如果變更是主要(zhǔy224。 * 更新穩(wěn)定性數據（長期穩(wěn)定性數據的變更表）。,二、資料更新 DMF的所有人必須在每年提供更新。,II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測試 三個批號(pī h224。ch233。,II.C.1.2.4.生產(shēngchǎn)過程控制 起始原料 中間體 精制過程質量標準 專家報告II.C.1.2.5.化學 結構說明 潛在的同分異構體 理化特性 分析方法和驗證,第七十三頁，共二百四十四頁。xu233。ng) II.C.1.活性成份 II.C.1.1.標準和常規(guī)測試 II.C.1.1.1包括在藥典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在藥典中的活性成份 ? 特性 ? 鑒別試驗 ? 純度測試（包括命名、總未知,單個和未知總雜質的限度） 物理性質 化學性質 生物學特性,第七十一頁，共二百四十四頁。,保密部分(closed part) 一、資料內容(n232。如果變更是主要的，則應在變更被核準后方可執(zhí)行。 更新穩(wěn)定性數據（長期穩(wěn)定性數據的變更表）。o)描述變更主題(頁碼和摘要(zhāiy224。,二、資料更新 DMF的持有人必須在每年提供更新。,II.C.1.2.5.分析(fēnxī)驗證和常規(guī)測試 檢驗方法驗證報告 II.C.1.2.6.雜質 有反應過程產生的潛在雜質 已發(fā)現的雜質 包括檢測限的程序 II.C.1.2.7.批分析測試批（生產日期、生產場所、批量、包括用于臨床前和臨床測試批的用途） 分析結果 結論,第六十八頁，共二百四十四頁。)測試（包括命名、總未知,單個未知和未知總雜質的限度） 物理性質 化學性質 生物學特性,第六十六頁，共二百四十四頁。,特性 鑒別試驗 純度(chng f232。,第六十四頁，共二百四十四頁。 所有的變更依照對藥品質量、安全或有效性 的影響劃分為小變更或重大變更并在所附清 單中規(guī)定。,應注意有關一個證明的證明持有者或生產 商的同一性不能改變。 生產商也必須報告行政（管理）變更，如公司名稱、地址變更或不影響藥品質量的技術變更（分析方法變更……）。,第六十二頁，共二百四十四頁。o)給歐洲藥典秘書處，證明將會被宣告無效。要求有一個簡單的聲明沒有發(fā)生可能影響藥品質量、安全或有效性的變更，因為程序中規(guī)定，如果生產商沒有此類變更報告(b224。,歐洲藥典專論適用性證明的修改 根據修改是由生產商還是秘書處發(fā)起的有幾種不同的情況。n)雜質潛在毒性的擬用極限。,9).雜質的潛在毒性 申請人提供的資料，如果有關，應包括通過參照講義或存在的數據來判斷(p224。 要特別判斷可能性雜質化驗可以的省略情況，例如事實上任何批號都未檢出的雜質或由于特殊的合成路線無潛在雜質。只有專論中允 許的輔料或添加劑才能使用。)添劑， 分散劑或懸浮劑，需要分別的證明（根據分別的 文件）：證明中副標題下將描述專用的級別。,7).輔料，添加劑 如果生產商生產的兩種藥物包括(bāoku242。 滅菌，除內毒素或apyrogenic外,在證明中描述所使用的方法。ng)中與提及無菌化驗必須相符合。,6).無菌性 無菌產品的（專論中包括無菌性化驗）證明(zh232。證明中應包括一個小標題說明晶型的化驗和含量。d236。在其它情況下生產商可能想各個級別提交單獨的文件以得到各級別的單獨證明，在此后一種情況下應在每份文件中注明級別，這在證明中小標題下將包括描述和相關的附加化驗。,第五十七頁，共二百四十四頁。任何情況下不同的質量應符合專論中規(guī)定的總的質量標注。 d249。,5).技術特性： 如果生產超過一個物理特性等級的產品，生產商可能希望根據是否需要申請單獨的證明而提交一份或幾份文件。 * 分析結果盡可能以實際圖示提供，從而代替諸如“符合”，“一致”的聲明。如果文件中描述有不同的生產方法和或代用方法，應提供每種方法生產的批號分析結果。h233。,第五十五頁，共二百四十四頁。 非毒性溶劑（第三級）使用專用方法或如果含量不超過0.5％使用干燥失重化驗來命名和控制。 毒性溶劑（一級和二級）要一直使用專用化驗方法控制，例如歐洲藥典通用方法中所述方法。,第五十四頁，共二百四十四頁。所有可能鑒定的超過0.1％的雜質并且如果與藥典專論中所描述的不一樣，應描述它們潛在毒性。 如果申請證明的藥物未在歐洲批準的藥品市場上市（新工藝，新來源），具有代表性的批號(pī h224。,第五十三頁，共二百四十四頁。 在研究可能降解產品中，參照實時穩(wěn)定性或 破壞性試驗的數據，或參照文獻會很有幫助。 2).雜質： 應研究可能(kěn233。,第五十二頁，共二百四十四頁。o)的質量的分析控制描述。 3).生產過程控制： 用于保證所使用的起始原料(yu225。,第五十一頁，共二百四十四頁。如果起始原料是歐洲藥典中有的物資并且其合成路線僅包括一步或幾步，此起始原料必須有一份歐洲藥典的證明并需要此物資合成的詳細描述。,第五十頁，共二百四十四頁。 每一生產步驟的詳細描述，包括關鍵溶劑和 試劑，催化劑，反應的條件等資料，中間體 的離析和精制的資料，最后精制和所使用(shǐy242。,第四十九頁，共二百四十四頁。附加的質量標準應證明其合理性（例如，通過(tōnggu242。,2). 質量標準和常規(guī)化驗 如果使用歐洲藥典專論描述之外的純度化驗方法，必須作相對歐洲藥典方法的驗證。 聲明生產者愿意在被授予適應性證之前或之后應有關當局的要求依照有關法律接收檢查。ng)生產路線）產品在哪些國家使用并且用于哪些藥品中。,第四十七頁，共二百四十四頁。 生產廠家和生產場所的完整名稱和地址(d236。,第四十六頁，共二百四十四頁。 * 分別告知消費者此經核準的變更。)變更)。)變更主題(頁碼和摘要描述(mi225。 更新將包含下列信息: * 經公司審定的DMF變更表 * 摘要描述(mi225。,第四十五頁，共二百四十四頁。 附錄2.包含對應原材料分析的證書。l249。,第四十四頁，共二百四十四頁。 J部分:投訴文件 簡要說明關于“投訴文件”的處理承諾（提交和歸檔）。ng)條件。,I部分:留樣 簡要說明每批產品留樣。guǒ)設計的方法在實驗中證實有降解和變化發(fā)生,即使僅僅在極端的條件下,選定的分析方法將能檢測和鑒別。,H.3.強制性降解研究:分析方法驗證 必需補足的上面描述的研究,同樣必須確定選定的分析方法用于評價物質的穩(wěn)定性是科學的。 被推薦的 “復檢期”必須包括在標簽內 H.2.長期的穩(wěn)定研究 穩(wěn)定試驗在下面環(huán)境約束的條件下進行, 開始必須三批產品。 fen):穩(wěn)定研究 H.1.加速穩(wěn)定研究 在文檔中最少應有三批的二年的貨架壽命，滿意的驗證數據 (在長期的存放場所數據)。,第四十一頁，共二百四十四頁。方法必須被確認。y242。 G.8.最終產品:測試方法 描述詳細測試方法遵循最終產品的分析。,G.6.過程控制:測試方法 分別描述測試方法過程控制和中間體分析。 G.4.包裝材料:測試方法 G.5.過程控制:規(guī)格 分別列表所有的過程控制和規(guī)格，除了被分離的中間體的規(guī)格之外。 G.3.包裝材料:代碼,供應商和規(guī)格 按照上述格式描述。i)。 G.2.原材料:測試方法 描述測試方法,如果是法定方法(USP)除外(ch,G部分:質量控制 G.1.原材料:代碼,供應商和規(guī)格 包含所有原材料及其代碼和經核準的供應商。)和抽樣 最終產品包裝和貼簽 F.4.最終產品批編號系統(tǒng) 描述最終產品批編號系統(tǒng) (商業(yè)批號)。,F.3.產品流程圖 化學流程 工藝流程圖 F.3.產品工藝描述 批反應式 工藝描述 干燥和抽樣 過篩和磨粉 混合(h249。對于包含在美國藥典或英國藥典上產品,用官方參考標準比較分析的配置文件將是適當的。,F部分:產品(藥物)的名稱 F.1.藥品描述 化學名稱和結構式 F.2.結構說明(shuōm237。 E.4.原材料分類 簡潔描述。 E.2.原材料批編號系統(tǒng) 描述原材料的批編號系統(tǒng)。,E部分(b249。ih249。o)描述 設備平面布置圖 生產設備列表 設備維護和校準描述,第三十五頁，共二百四十四頁。 D.2. 倉儲設備描述 包含區(qū)域和任何特殊構造。,第三十四頁，共二百四十四頁。o sh249。,部分 B:委托申明 C部分:組織機構圖和成員 C.1. 組織機構圖 包含不同的管理層次 (維護/工程,產品,倉儲,質量保證和控制)。代理人的責任必須明確 (銷售/調整或獨家調整)。,2.具體內容要求 A 部分:地址文件 A管理總部 提供地址 A制造設施 提供地址 A代理人 地區(qū)聯系人 簡要說明地區(qū)聯系人的調整目的。 拷貝將被U.S.代理人和廠商持有。 每頁必須有編號和日期(月/年)。如果需要較大的紙,例如平面圖,綜合用圖或批記錄,裝訂時這些頁必須被折成 8.5“ x 11 “大小。,第三十一頁，共二百四十四頁。,藥品國際注冊資料的編寫 一 FDA注冊資料的編寫 1 概述： 根據美國聯邦管理法規(guī)定，藥品進入美國須向美國 FDA申請注冊并遞交相關文件，化學原料藥按要求提 交一份(yī f232。 中國企業(yè)所獲的證書數量不超過100張。)是只提出對原料藥的要求，因此EDQM 從事的COS認證可以看作是對原料藥的認證 對于那些未能載入歐洲藥典的生物制品和高 科技新產品，由位于倫敦的歐洲藥品審評委 員會（EMEA）負責審評，一旦被其采納，則 該藥物可以在歐洲通行而無須到各個國家分 別接受審批。,COS針對的是歐洲藥典收載的品種，歐洲藥典 的特色(t232。COS證書的重要性在于，它是外埠藥品進入歐洲銷售的惟一質量標準(biāozhǔn)憑證，并且在32個歐洲國家通行無阻。,第二十八頁，共二百四十四頁。,第二十七頁，共二百四十四頁。)，做出原料藥生產企業(yè)的生產和質量管理能否確保所生產的藥品的質