【正文】 毒 馬牛 RNA 有 70175 子彈狀 低多面體/球形 球形 球形 多面體/球形 副粘屬 副粘液病毒 多種 RNA 有 100200C型腫瘤病毒低逆轉(zhuǎn)錄 外衣 黃熱小鼠 RNA 有 80110 低 低 低 中阿爾發(fā)病毒 人 RNA 有 60－70 疫瘟病毒 牛 RNA 有 50－70 皰疹病毒 水痘病毒 豬 DNA 有 120200 球形脊髓灰質(zhì)炎薩賓微小RNA病腸道病毒 人 RNA 無(wú) 2530 二十面體 中1型病毒 毒 腦心肌炎病毒微小RNA病（EMC）毒 呼腸病毒3 SV40 人類免疫缺陷病毒 甲型肝炎病毒 細(xì)小病毒(犬、豬)呼腸 乳多孔心病毒 小鼠 RNA 無(wú) 2530 二十面體 中 正呼腸病毒 各種 RNA 無(wú) 6080球形中多瘤病毒 猴 DNA 無(wú) 4050 二十面體 很高球形低 逆轉(zhuǎn)錄 Lentivirus 人 RNA 有 80100 Picorna 細(xì)小肝病毒人 RNA 無(wú) 2530 二十面體 高細(xì)小病毒 犬豬 DNA 無(wú) 1824 二十面體 很高（二）效果的判定驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過(guò)程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對(duì)物理化學(xué)處理具有不同的耐受性。對(duì)這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，需至少遵循以下原則：（一）指示病毒的選擇首先，需要選擇與生產(chǎn)過(guò)程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無(wú)包膜），其中至少需包括一種對(duì)物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/ml）。四、病毒滅活有效性驗(yàn)證資料為了提高動(dòng)物源醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過(guò)程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。必要時(shí)，在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說(shuō)明中給出這些具體指標(biāo)及檢測(cè)方法制定的科學(xué)依據(jù)。（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。三、境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料增加內(nèi)容境外動(dòng)物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險(xiǎn)同境內(nèi)動(dòng)物原性醫(yī)療器械相一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動(dòng)物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國(guó)對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械管理要求不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的撰寫(xiě)格式不盡相同，因此對(duì)技術(shù)資料的撰寫(xiě)格式和編排順序可以不遵循本指導(dǎo)原則，但對(duì)技術(shù)內(nèi)容需全部涵蓋，若有不適用的條款需逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據(jù)。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說(shuō)明中需給出這些具體指標(biāo)及檢測(cè)方法制定的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于生產(chǎn)過(guò)程控制時(shí)，需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。因此，在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告中需至少增加以下內(nèi)容：使用動(dòng)物源性材料的原因，對(duì)于所用動(dòng)物源性材料可否用其它材料替代，或者動(dòng)物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢(shì)；對(duì)動(dòng)物在飼養(yǎng)過(guò)程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運(yùn)輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；對(duì)取材和加工處理等過(guò)程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；對(duì)產(chǎn)品使用過(guò)程中人體可能由動(dòng)物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；對(duì)產(chǎn)品使用過(guò)程中人體可能因?yàn)榻佑|動(dòng)物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施。對(duì)于不同的動(dòng)物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)因取材動(dòng)物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上再對(duì)其進(jìn)行有效地控制。（二）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對(duì)病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的分析、控制以及殘余風(fēng)險(xiǎn)的分析。因此，在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中至少需增加以下內(nèi)容：動(dòng)物的種類、地理來(lái)源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動(dòng)物種類，提供與動(dòng)物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長(zhǎng)期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動(dòng)物種類，提供生產(chǎn)者與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；對(duì)所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描述，以及所取材動(dòng)物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動(dòng)物檢疫合格證、動(dòng)物防疫合格證、對(duì)動(dòng)物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；生產(chǎn)者對(duì)保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來(lái)源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標(biāo)識(shí)、動(dòng)物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。對(duì)于動(dòng)物源性材料帶來(lái)的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細(xì)胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對(duì)其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。為確保風(fēng)險(xiǎn)的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時(shí)能夠及時(shí)查出原因并采取措施以防止類似不良事件的發(fā)生。此外，動(dòng)物的地理來(lái)源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動(dòng)物源性材料所具有風(fēng)險(xiǎn)的高低。二、境內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料需增加的內(nèi)容以下申報(bào)資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)增加下述內(nèi)容：（一）產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則僅是針對(duì)申報(bào)資料中有關(guān)技術(shù)性文件（產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)）撰寫(xiě)時(shí)在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對(duì)動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容，對(duì)于其他注冊(cè)申報(bào)資料的要求，申請(qǐng)者應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告》（國(guó)食藥監(jiān)械［2006］407號(hào)）、《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫(xiě)指導(dǎo)原則》等其它相關(guān)法規(guī)文件的要求，并根據(jù)所申報(bào)醫(yī)療器械的自身特點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)備。本指導(dǎo)原則適用于所有采用無(wú)生命的動(dòng)物組織制成的或取材于動(dòng)物組織的醫(yī)療器械（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。如果生產(chǎn)者在撰寫(xiě)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評(píng)價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益比，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)的效率。動(dòng)物組織及其衍生物的使用可能會(huì)比非動(dòng)物來(lái)源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會(huì)增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險(xiǎn)。滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過(guò)程。傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實(shí)體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。無(wú)生命的：無(wú)新陳代謝或者繁殖功能的。（五）對(duì)于ISO 224421:2007附錄C中提到的動(dòng)物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過(guò)程符合ISO 224421:2007 附錄C，則可不提交其處理過(guò)程的病毒滅活有效性驗(yàn)證試驗(yàn)資料，但其他部分資料仍應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。（三）對(duì)于某些組成成分中不含動(dòng)物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過(guò)程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動(dòng)物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過(guò)程中使用了含動(dòng)物源成分的培養(yǎng)基），原則上也應(yīng)提交相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制措施（若附有國(guó)外官方具體的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的證明資料。對(duì)于一些可能不直接適用的條款，申報(bào)者/制造商應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明，闡述不適用的理由。隨著對(duì)朊蛋白研究水平的不斷提高，相應(yīng)的要求也將隨時(shí)調(diào)整。3．關(guān)于朊蛋白由于目前尚無(wú)朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對(duì)去除朊蛋白的工藝還很難驗(yàn)證，因此對(duì)牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對(duì)源頭進(jìn)行控制。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例天然宿基因囊大小(n主組 膜 m）70175耐受性 病毒 科 屬 形狀小囊狀口腔炎彈狀病水泡性病病毒 毒毒馬牛 RNA 有 子彈狀 低 副流感病毒 副粘屬 鼠白血病病毒副粘液病毒 C型腫瘤多種 RNA 有10020多面體/0球形低逆轉(zhuǎn)錄 小鼠 RNA 有 80110 球形 低（MulV）病毒 阿爾發(fā)病辛德比斯病毒 外衣 毒牛濾過(guò)性腹瀉黃熱 疫瘟病毒病毒（BVDV）皰疹病偽狂犬病毒 水痘病毒毒脊髓灰質(zhì)炎薩微小RNA腸道病毒賓1型病毒 病毒腦心肌炎病毒微小RNA心病毒（EMC）病毒 正呼腸病呼腸病毒3 呼腸毒SV40 乳多孔 多瘤病毒人類免疫缺陷Lentivir逆轉(zhuǎn)錄 病毒us 甲型肝炎病毒 Picorna 肝病毒 人 RNA 牛 RNA 豬 DNA 人 RNA 小鼠 RNA 各種 RNA 猴 DNA 人 RNA 人 RNA 60－70 50－7012020 02530 2530 6080 4050 80100 2530 球形/球形 球形 二十面體 二十面體 球形 二十面體球形二十面體低低中中中中很高低高有多面體 有 有 無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)有無(wú)細(xì)小病毒(犬、豬)細(xì)小 細(xì)小病毒 犬豬 DNA 無(wú) 1824二十面體很高2．效果的判定驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過(guò)程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對(duì)物理和/或化學(xué)處理具有不同的耐受性。對(duì)這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，應(yīng)至少遵循以下原則：1．指示病毒的選擇首先，需要選擇與生產(chǎn)過(guò)程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)應(yīng)有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無(wú)包膜），其中至少應(yīng)包括一種對(duì)物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。（二）病毒滅活有效性驗(yàn)證資料為了提高動(dòng)物源性醫(yī)