化學(xué)原料藥質(zhì)量與原始記錄常見(jiàn)問(wèn)題研究-文庫(kù)吧資料
2025-01-05 00:31本頁(yè)面
【正文】 貯備液 ，該比色液的△ E*為 ，與 EP B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾乎一致，按此轉(zhuǎn)換限度既不改變質(zhì)控原有水平，又方便在國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)。色差計(jì)法應(yīng)用舉例說(shuō)明： 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按 EP檢查，規(guī)定 “與 B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（EP第 5版 ）比較不得更深 ”。 峰 1. 縮宮素；峰 2. 三氯叔丁醇， 其余均為雜質(zhì)峰縮宮素注射液 HPLC檢查 色譜圖編 號(hào) 單 個(gè)最大 雜質(zhì) （ % ） 總雜質(zhì) （ % ）1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控– 成分復(fù)雜、雜質(zhì)無(wú)法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高的品種增加 溶液的顏色， 如 糜蛋白酶 等。 ? 吸光度 參照 BP2023/。原料藥微生物限度檢查注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示? 必要時(shí) 應(yīng)增設(shè)相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等? 因?yàn)橛行┧幬锍煞謴?fù)雜、組分結(jié)構(gòu)不清晰（如多組分抗生素動(dòng)物來(lái)源提取的生化藥等）、采用化學(xué)手段難于監(jiān)控雜質(zhì)? 異常毒性：有可能污染 生物毒性 物質(zhì)的品種 （發(fā)酵）? 過(guò)敏反應(yīng)：有可能污染 異源蛋白 或未知過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的品種? 降壓物質(zhì)：有可能污染組胺、類組胺樣物質(zhì)的品種 （腐敗）供注射用原料安全性檢查增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控– 用化學(xué)手段不能控制組成、雜質(zhì)無(wú)法控制的生物來(lái)源品種均增加了 異常毒性、過(guò)敏反應(yīng) 等動(dòng)物試驗(yàn)：如 硫酸魚精蛋白 等硫酸魚精蛋白 ? 魚精蛋白主要存在于魚類的成熟精巢組織中，與 DNA緊密結(jié)合在一起，以核精蛋白的形式存在。? 胰酶（制劑為口服制劑，來(lái)源于動(dòng)物提?。? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g供試品中細(xì)菌數(shù)不得過(guò) 10000個(gè)，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過(guò) 100個(gè)。乙酰谷酰胺注射液： 無(wú)菌 取本品，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，用 %無(wú)菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于 100ml），以金黃色葡萄球菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查（附錄 Ⅺ H ），應(yīng)符合規(guī)定 。? 頭孢曲松鈉：? 取本品 3份，加 微粒檢查用水 溶解并制成 每 1ml中含 50mg的溶液，依法檢查（附錄 Ⅸ C ），每 1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過(guò) 6000個(gè)，含 25μm 以上的微粒不得過(guò) 600個(gè)?？股仃?yáng)性菌選用不注意抗菌譜，存在試驗(yàn)的有效性、一次成功率等問(wèn)題對(duì)每個(gè)品種均要求經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，確定樣品使用的最適宜 方法 （直接接種法？薄膜過(guò)濾法），最佳 溶解方式 、最佳 沖洗液 、 沖洗方式 、敏感的 陽(yáng)性對(duì)照菌 等操作關(guān)鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)立項(xiàng)表述詳細(xì)。m以上的微粒不得過(guò) 6000粒，含 25181。由于光阻法測(cè)定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶液成正比，故標(biāo)準(zhǔn)給出了不溶性微粒檢查 供試品溶液濃度252。252。? 有些品種如堿性藥物與玻璃容器久置起反應(yīng)，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊和玻璃屑? 有些品種如甲硝唑等與重金屬發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生不溶物? 有些品種如喹諾酮類藥物對(duì)金屬設(shè)備產(chǎn)生腐蝕，易有金屬屑? 有些品種如胰島素等提取的生化大分子易產(chǎn)生蛋白沉淀? 有些品種如頭孢噻肟鈉等成鹽不完全，溶解度太低，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊引發(fā)不合格的部分原因供注射用原料不溶性微粒檢查? 頭孢他啶：? 取本品 3份，加 1%碳酸鈉溶液（經(jīng) 濾膜濾過(guò)）溶解制成 每 1ml中含 30mg的溶液，依法檢查（附錄 Ⅸ C ），每1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過(guò) 6000個(gè)，含 25μm 以上的微粒不得過(guò) 600個(gè)。殘留溶劑 檢測(cè)方法選擇：? 直接進(jìn)樣？頂空進(jìn)樣？限度比較？對(duì)照品法？標(biāo)準(zhǔn)加入法？?jī)?nèi)標(biāo)？外標(biāo)？? 驗(yàn)證項(xiàng)目確定 ：? 回收試驗(yàn)？最低定量限？最低檢測(cè)限？線性？耐用性試驗(yàn)？? 原始記錄較常發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題? 連帶問(wèn)題： 按無(wú)水無(wú)溶劑計(jì)算殘留溶劑方法建立、驗(yàn)證與常見(jiàn)問(wèn)題高聚物凝膠色譜法（ 2023年版新增的 19個(gè)標(biāo)準(zhǔn)）原料 制劑 頭孢唑肟鈉 注射用頭孢唑肟鈉 頭孢替唑鈉 注射用頭孢替唑鈉 頭孢尼西鈉 注射用頭孢尼西鈉 頭孢噻吩鈉 注射用頭孢噻吩鈉 磺芐西林鈉 注射用磺芐西林鈉 阿洛西林鈉 注射用阿洛西林鈉 美洛西林鈉 注射用美洛西林鈉 氯唑西林鈉 注射用氯唑西林鈉 苯唑西林鈉 注射用苯唑西林鈉 普魯卡因青霉素 高聚物2023版：品種增加 ,方法多元化 自填柱和商品玻璃柱：填料常用 葡聚糖凝膠 G10（ Sephadex G 10）；短柱子的使用，減少分離時(shí)間 商品凝膠柱 TSKGEL G2023SWXL ：頭孢地嗪（北京所） ODS柱，聚合物 氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所 ) 柱切換 （中檢所），實(shí)現(xiàn)凝膠色譜與反相色譜的 統(tǒng)一高聚物 鹽酸頭孢替安聚合物分析方法的比較Sephadex G10系統(tǒng)TSKGel G2023swxl系統(tǒng) 供注射用原料可見(jiàn)異物檢查? 頭孢他啶：? 取本品 5份，每份 ，加 1%碳酸鈉溶液（經(jīng) 濾膜濾過(guò)） 溶解，依法檢查（附錄 Ⅸ H ），應(yīng)符合規(guī)定。t’R為參比物的保留時(shí)間。 甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸丁酯、 1,2二氯乙烷、乙酸異丙酯、苯、四氯化碳、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、吡啶、甲苯 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 略 內(nèi)標(biāo)溶液的制備 取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每1ml中約含 200μg 的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。– 《 中國(guó)藥典 》 2023版中，對(duì)殘留溶劑的分類及限度標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與 ICH的要求完全一致，但僅在附錄中作為原則性統(tǒng)一要求。2乙基己酸 勘誤：? β 內(nèi)酰胺類抗生素 對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用 2乙基己酸 的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定；方法增訂為附錄－ 2023年版藥典二部（附錄 Ⅶ L）； 如 :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉 等。另外，應(yīng)取用 新開(kāi)啟包裝 的供試品。– 供試品溶液中加入 ％的 4甲氧基苯胺冰醋酸溶液后應(yīng)注意 避光 ，在 350nm波長(zhǎng)處的吸光度隨時(shí)間的延長(zhǎng)緩慢增加，需準(zhǔn)確放置 10分鐘后測(cè)定，盡量減小誤差。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不穩(wěn)定， 需當(dāng)天配制使用 。– 測(cè)定原理： 甲氧基苯胺 與 醛 反應(yīng)生成醇胺，醇胺脫水生成的 醛亞胺 可采用紫外 可見(jiàn)分光光度法在 350nm波長(zhǎng)處測(cè)定。增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo) 甲氧基苯胺值 – 含有 不飽和脂肪酸 的藥物在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中易被氧化，初級(jí)氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進(jìn)一步生成 醛類 等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱 p茴香胺值）就是 ISO推薦的一種對(duì)此類降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)的手段，歐洲藥典附錄。 – 人尿制品增加 乙肝表面抗原 檢查：如 尿激酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁 等– 重組品種增加 菌體蛋白殘留量、外源性 DNA殘留量 如 重組人生長(zhǎng)激素、重組人胰島素 等。下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細(xì)胞減少，黃色圈示給藥后 1神經(jīng)丘消失。 雜質(zhì)揮發(fā)性雜質(zhì) 有機(jī)雜質(zhì) 無(wú)機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑 其它 RPHPLC不同檢
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