化學(xué)制藥工藝-卡托普利的生產(chǎn)工藝-文庫吧資料
2024-08-18 03:27本頁面
【正文】 桶中．立即密閉不銹鋼桶，在5℃左右冷凍至結(jié)晶完全析出。將干燥好的乙酸乙酪提取液抽回氨解罐(事前必須徹底洗凈并干燥)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入提取罐，再將計量乙酸乙酯分五次加入反應(yīng)液中提取產(chǎn)物．?dāng)嚢钑r間為10分鐘，靜置時間為20分鐘．分出酯層。將稱量好的氨水加入反應(yīng)罐中，隨后立即加入鋅粉，蓋緊反應(yīng)罐，攪拌10分鐘后，室溫放置4小時。開動水泵減壓，攪拌下控溫在50℃以下蒸出乙酸乙酪，當(dāng)無酯流出時，再將濃縮液保溫攪拌30分鐘，以使乙酸乙酯徹底除去。鋅粉的用量通常為1—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽投料量的5％左右(重量百分?jǐn)?shù))。在使用濃鹽酸中和時，滴加速度不能過快，否則會因局部酸性過強(qiáng)或溫度升高發(fā)生水解等副反應(yīng)。再經(jīng)過鹽酸酸化，得到1—[3—琉基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸，即卡托普利。使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強(qiáng)堿水溶液進(jìn)行水解，在脫除乙?；耐瑫r，往往還可導(dǎo)致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂，引起一系列的副反應(yīng)，使產(chǎn)品的收率降低，質(zhì)量也明顯下降。六、卡托普利的制備（一）工藝原理： 1—[3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨園經(jīng)水解除去巰基的保護(hù)基乙?；?，便可制得目標(biāo)化合物卡托普利。水層抽回提取罐，用乙酸乙酪反復(fù)提取5次，每次攪拌5分鐘，靜置分層30分鐘。當(dāng)游離罐內(nèi)原料混合均勻后，快速將硫酸氫鉀水溶液加入，隨后抽入計量的乙酸乙酪，室溫下攪拌2小時。1—（3—乙酰筑基—2(S)—甲基丙?；鵠—l—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽、硫酸氫鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為1：0621：7．7：9．1(折純)：（二）工藝過程：將計算量水的l／3抽入游離罐，攪拌下將1—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽加入罐中。由于采用上述方法得到的1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙?；鵠—』—脯氨園比較粘稠，過濾效果不夠理想，同時l—[3—乙酞琉基—2(5)—甲基丙?；场狶—脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認(rèn)無游離的l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨園后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。常用的無機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、磷酸等，可用于這一游離反應(yīng)，但由于酸性較強(qiáng)，使1—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響．故反應(yīng)通常需要在低溫下進(jìn)行，操作不夠方便。 （五）、1—[3—乙酰硫基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸的制備（一）工藝原理： l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基內(nèi)酰基）—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽是有機(jī)酸的胺鹽，呈近中性。不合格品經(jīng)過充分干燥的異丙醇加熱回流30分鐘(異丙醇的用量需視產(chǎn)品的質(zhì)量而定)，攪拌下自然冷卻降溫至室溫，再以冰鹽水冷卻到10℃以下保持6小時。抽濾，用少量冷卻到10℃以下的無水乙氰洗滌。抽濾析出的結(jié)晶，將濾液吸凈，以最大限度地除去2(R)體的二環(huán)己基胺鹽。控制液溫為38—42℃，滴加二環(huán)己基胺(經(jīng)重新蒸餾)．調(diào)節(jié)溶液的pH值至7．0。至無乙酸乙酯蒸出以后，繼續(xù)加熱保溫50℃以下約30分鐘，以使乙酸乙酯全部除凈。L—脯氨酸 (上步反應(yīng)原料)、無水乙脂(第一次加入)、二環(huán)己基胺和無水乙脂(第二次加入)等原料的重量配比為1：6．104：1．732：6．908。 上步反應(yīng)得到的1—[3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙酰基]—脯氨酸和1—[3—乙酰巰基—2(R)—甲基丙?；鵌—L—脯氨酸的混合物未經(jīng)純化直接使用，二環(huán)己基胺需經(jīng)過重新蒸餾后方可使用。精品結(jié)晶經(jīng)過干燥，測定樣品的熔點和比旋度，當(dāng)mp．187~188℃， [a]＝—67。在冷凍降溫結(jié)晶過程中，降溫速度不宜過快，且應(yīng)避免過多攪拌，以防結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。 在以上操作中，使用的溶劑乙睛必須嚴(yán)格無水，同時反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過嚴(yán)格干燥。 2S)體和2(R)體的混合物在無水乙氰中與二環(huán)己基胺反應(yīng)，得相應(yīng)的胺鹽。（四）、1—[3—乙酰巰基—2（S）—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備 （一）工藝原理 上步反應(yīng)產(chǎn)物是1—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸和I—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸的混合物，兩者是一對差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異，利用這些差異可完成這對差向異構(gòu)體的分離。中和完畢，再攪拌10分鐘，靜置20分鐘，抽出上面的乙酸乙酯層，下面的水層用乙酸乙酯反復(fù)提取5次，每次均攪拌10分鐘，靜置20分鐘，再分層。停止冷凍鹽水降溫，使反應(yīng)掖自然升溫到室溫，室溫攪拌3小時。當(dāng)反應(yīng)液的PH值接近中性時，隨時以8％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，使之保持在7—7．5。（二）工藝過程：將計量的4％氫氧化鈉溶液抽入反應(yīng)罐中，開動攪拌并打開冷凍鹽水降溫，當(dāng)液溫達(dá)到10℃時加入計量的L—脯氨酸，攪拌溶解。主要原料L—脯氨酸與3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的摩爾比為1：。此反應(yīng)中先將L—脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L—脯氨酸的鈉鹽，使胺基游離出來；再滴加3—乙?；虼?—甲基丙酰氯，并同時加入8%NaOH溶液中和形成的HCl，的到1—（3—乙酰硫代—2—甲基丙?；狶—脯氨酸鈉鹽。開啟高真空泵，加熱蒸餾液至110℃左右(不得超過120℃)，收集98~101℃的餾分為產(chǎn)物3—乙酰巰基—2—甲基丙酰氯 ，低于98℃者為前餾分，高于101℃的少量餾分為后餾分，兩者合并回收，用于下一次的減壓蒸餾。二氯亞礬加畢后，于25℃下攪拌反應(yīng)12小時，再于30℃下攪拌反應(yīng)16小時。（二）工藝過程：打開氯化罐的冷凝水，將前步蒸餾剩
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