化學(xué)制藥工藝-卡托普利的生產(chǎn)工藝-文庫吧
2025-07-21 03:27 本頁面
【正文】 酸抽至反應(yīng)罐中．開啟攪拌，夾層通入冰鹽水將冷卻至3℃。將計量罐中的2—甲基丙烯酸滴加到反應(yīng)罐中，攪拌控溫0—5℃，30分鐘左右加畢。在0—5℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘。在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)液的溫度提高至90℃，保持微沸狀態(tài)4小時，完成反應(yīng)。將反應(yīng)液的溫度降至30℃，轉(zhuǎn)移到氯化罐中。啟動攪拌，開真空泵，~ (蒸餾前期真空度可控制在0..05MPa，)，蒸汽加熱()，蒸除低沸點的餾分。至無餾分餾出時，停止加熱，關(guān)閉真空．停攪拌。在蒸餾期間要隨時注意真空情況，嚴(yán)防真空管內(nèi)液體倒流。反應(yīng)罐中所剩余的產(chǎn)物為3—乙酰巰基—2—甲基丙酸。（二）、3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酰氯的制備（一）工藝原理3—乙?；虼?—甲基丙酸，經(jīng)二氯亞砜氯化反應(yīng)可制備3—乙?；虼?—甲基丙酰氯。此反應(yīng)中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率存在顯著的影響。在反應(yīng)的過程中，需將反應(yīng)溫度嚴(yán)格的控制在20～30℃，攪拌36小時，收率可在90%以上。反應(yīng)溫度過高可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生；減少反應(yīng)時間，則氯化不夠完全，仍有羧酸存在。整個反應(yīng)需在無水條件下進行，蒸餾時溫度不能超過120℃，否則產(chǎn)物會分解，影響收率。3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酸未經(jīng)純化直接使用，二氯亞砜為市售工業(yè)原料。3—乙酰基硫代—2—甲基—丙烯酸與二氯亞砜的摩爾比1：，重量配比為1：（折純）。（二）工藝過程：打開氯化罐的冷凝水，將前步蒸餾剩余液的溫度降至20℃，攪拌下將計算量的二氯亞砜分5次加入，每次時間間隔為2小時。在此過程中調(diào)節(jié)加入速度，控制反應(yīng)液的溫度在25℃以下。二氯亞礬加畢后，于25℃下攪拌反應(yīng)12小時，再于30℃下攪拌反應(yīng)16小時。開動水泵，~，排除氯化液中殘余二氧化硫和氯化氫，再升溫到50℃，減壓回收二氯亞砜。開啟高真空泵，加熱蒸餾液至110℃左右(不得超過120℃)，收集98~101℃的餾分為產(chǎn)物3—乙酰巰基—2—甲基丙酰氯 ，低于98℃者為前餾分，高于101℃的少量餾分為后餾分，兩者合并回收，用于下一次的減壓蒸餾。（三）、（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物的制備（一）工藝原理3—乙?；虼?—甲基丙酰氯與L—脯氨酸進行N—?；磻?yīng)形成酰胺鍵。此反應(yīng)中先將L—脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L—脯氨酸的鈉鹽，使胺基游離出來；再滴加3—乙?；虼?—甲基丙酰氯，并同時加入8%NaOH溶液中和形成的HCl，的到1—（3—乙酰硫代—2—甲基丙?；狶—脯氨酸鈉鹽。反應(yīng)中嚴(yán)格控制pH值為7～，同時反應(yīng)液的溫度在2～5℃，要求攪拌性良好防止局部堿性過強或過高。主要原料L—脯氨酸與3—乙?；虼?—甲基丙酰氯的摩爾比為1：。L—脯氨酸與3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯、4%NaOH水溶液、8%的NaOH水溶液38%鹽酸、乙酸乙酯和10%氯化鈉水溶液的重量配比為1：：：：：8：3。（二）工藝過程：將計量的4％氫氧化鈉溶液抽入反應(yīng)罐中，開動攪拌并打開冷凍鹽水降溫，當(dāng)液溫達到10℃時加入計量的L—脯氨酸，攪拌溶解。當(dāng)L—脯氨酸全部溶解且液溫降至2℃時，開始滴加酰氯，控制滴加速度，保持液溫為2—5℃。當(dāng)反應(yīng)液的PH值接近中性時，隨時以8％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，使之保持在7—7．5。酰氯加畢，控溫2—5℃繼續(xù)攪拌，并監(jiān)測、調(diào)節(jié)PH值在7—7．5，直至pH值不再變化為止。停止冷凍鹽水降溫，使反應(yīng)掖自然升溫到室溫，室溫攪拌3小時。將反應(yīng)液降溫到5℃，攪拌下加入乙酸乙酯并滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)掖的PH值到1—2，此過程中嚴(yán)格控溫在10℃以下。中和完畢，再攪拌10分鐘，靜置20分鐘，抽出上面的乙酸乙酯層，下面的水層用乙酸乙酯反復(fù)提取5次，每次均攪拌10分鐘，靜置20分鐘，再分層。合并有機層，分出少量水層后，用10％的氯化鈉水溶液洗滌兩次，每次攪拌5分鐘，靜置20分鐘，分去水層后，將乙酸乙酪層轉(zhuǎn)入干燥罐，加入天水硫酸鈉干燥過夜。（四）、1—[3—乙酰巰基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備 （一）工藝原理 上步反應(yīng)產(chǎn)物是1—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸和I—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸的混合物，兩者是一對差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異，利用這些差異可完成這對差向異構(gòu)體的分離。1—[3—乙酰巰基—2—甲基丙?；鵠—J—脯氨酸是酸性化合物，可與多種有機堿成鹽，2(S)體和2(R)體所成的鹽在特定溶劑中的溶解度有時會存在一定的區(qū)別，可通過過濾、游離等步驟實現(xiàn)2(S)體與2(R)體的分離。 2S)體和2(R)體的混合物在無水乙氰中與二環(huán)己基胺反應(yīng)，得相應(yīng)的胺鹽。兩種差向異構(gòu)體的胺鹽在乙暗中的溶解度有明顯的差別，2(R)體銨鹽的溶解度遠(yuǎn)高于2(S)體胺鹽的溶解度，在溶劑乙脂用量適當(dāng)且溫度較低(10Y以下)的情況下，2(s)體肢鹽溶于乙清中而2(S)體胺鹽以結(jié)晶形式析出，經(jīng)過過濾得到1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙?；鵌—6—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽結(jié)晶。 在以上操作中，使用的溶劑乙睛必須嚴(yán)格無水，同時反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過嚴(yán)格干燥。乙氰中含有水分，兩種差向異構(gòu)體胺鹽的溶解度會發(fā)生變化，使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明顯下降，同時晶體變粘，過濾困難。在冷凍降溫結(jié)晶過程中，降溫速度不宜過快，且應(yīng)避免過多攪拌，以防結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。為確保2(S)體肢鹽結(jié)晶的純度，將過濾得到的粗品晶體用無水乙脂重結(jié)晶精制，過濾得精品結(jié)晶。精品結(jié)晶經(jīng)過干燥，測定樣品的熔點和比旋度，當(dāng)mp
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