化學(xué)制藥工藝-卡托普利的生產(chǎn)工藝(已修改)
2025-08-17 03:27 本頁(yè)面
【正文】 卡托普利的生產(chǎn)工藝一、概述卡托普利英文名稱： Captopril 又稱：巰甲丙脯酸 化學(xué)名： 1［（2S）2甲基3巰基1氧化丙基］L脯氨酸分子式： C9H15NO3S分子量： 卡托普利化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：卡托普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEl)，能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，降低血管緊張素Ⅱ水平，減少緩激肽的失活，血管張力降低，血管擴(kuò)張(包括舒張小動(dòng)脈)，從而使血壓下降，進(jìn)而可降低心臟負(fù)荷，改善心排血量。增加腎血流量，但不影響腎小球?yàn)V過(guò)率?？ㄍ衅绽麨榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為103～104℃（從乙酸乙酯和正己烷中析出白色結(jié)晶），該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象，穩(wěn)定晶型熔點(diǎn)為106℃，而不穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。 卡托普利用于治療各種類型的高血壓癥，尤對(duì)其他降壓藥治療無(wú)效的頑固性高血壓，與利尿劑合用可增強(qiáng)療效，對(duì)血漿腎素活性高者療效較好。也用于急、慢性充血性心衰，與強(qiáng)心劑或利尿劑合用效果更佳。 二、合成路線以及選擇卡托普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳—氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的方法；另一類是先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳—氮鍵的方法。（1） 先形成酰胺碳—氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的路線【1】. 合成路線： 將L—脯氨酸與氯甲酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。在Pd/C催化下氫解除去胺基保護(hù)基，所得化合物與3—乙?；鞔?—甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到胺基酰化產(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保護(hù)基后，得到卡托普利。優(yōu)點(diǎn)：在合成初期階段要對(duì)L—脯氨酸胺基和羧基進(jìn)行保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護(hù)基，此法是多肽合成的常用方法。由于保護(hù)基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。缺點(diǎn)。增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。【2】. 合成路線。用2—甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，制備3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到3—乙?；虼?—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再與L—脯氨酸反應(yīng)制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基胺鹽，再經(jīng)脫鹽、水解、去乙?；?，得到卡托普利。優(yōu)點(diǎn)：原料廉價(jià)易得、反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好缺點(diǎn)：原料硫代乙酸通常學(xué)要用硫化氫來(lái)制備，對(duì)環(huán)境造成一定的影響；使用3—乙?；虼?—甲基丙酰氯的外消旋體與L—脯氨酸反應(yīng)得到1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的2位差向異構(gòu)體。需經(jīng)成鹽分離可得2S體用于下一步反應(yīng)，而作為副產(chǎn)物的2R體并無(wú)合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化或消旋轉(zhuǎn)化為2S體，只能將它水解回收L—脯氨酸。（2） 先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳—氮鍵的路線【3】. 合成路線： 以手性化合物2S—甲基—3—羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時(shí)氯化羥基和羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯，在于L—脯氨酸進(jìn)行?；玫穆然锱cNaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。優(yōu)點(diǎn)：選用手性化合物為原料，避免了2R異構(gòu)體的生產(chǎn)，從而大幅度地降低了L—脯氨酸的消耗；最后一步中硫氫化鈉，無(wú)需使用硫化氫，減少了對(duì)環(huán)境的污染【4】. 合成路線：以3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物為底料，使用特定的假單胞菌（Pseudomonas）專一性的催化水解外消旋中的2S體，同時(shí)對(duì)2R體毫無(wú)影響，從而實(shí)現(xiàn)兩種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S）—3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的化學(xué)收率為46%，光學(xué)純度達(dá)到98%。優(yōu)點(diǎn)： 立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物化學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境污染小。對(duì)以上4種化學(xué)合成路線的評(píng)價(jià)及選擇:1路線：反應(yīng)步驟略多、原料價(jià)格適中，純度較高，收率不太理想2路線:原料廉價(jià)、反應(yīng)收率較高、2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好、硫化氫來(lái)制備，對(duì)環(huán)境造成一定的影響、副產(chǎn)物無(wú)法轉(zhuǎn)化利用3路線：原料價(jià)格高于同類、純度較高、無(wú)硫化氫減少環(huán)境污染4路線：反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物化學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境污染小選擇：2路線在生產(chǎn)效率上達(dá)到最高，收益最大，雖對(duì)環(huán)境產(chǎn)生影響但可以通過(guò)不斷改進(jìn)“三廢”處理工藝來(lái)使對(duì)環(huán)境的污染達(dá)到最小。三、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程（一）、3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物的制備（一）工藝原理 2—甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)制備3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物，該反應(yīng)是親核試劑硫代乙酸對(duì)不飽和羰基化合物2—甲基丙酸的碳—碳雙鍵的親核加成反應(yīng)。主反應(yīng)：主要副反應(yīng)： 加成反應(yīng)為放熱反應(yīng)，初始滴加硫代乙酸時(shí)，需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在0～5℃。防止副反應(yīng)大量發(fā)生。在0～5℃下攪拌30分鐘，待放熱過(guò)程結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度緩慢升至90℃，保持微沸狀態(tài)，約4小時(shí)反應(yīng)即可完成。原料的質(zhì)量和配比對(duì)反應(yīng)也有明顯的影響。本反應(yīng)中使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在70%以上，2—甲基丙烯酸為市售的工業(yè)原料，在16℃以上不得有固體存在。2—甲基丙烯酸與硫代乙酸的摩爾比為1：，重量配比為1：（折純）。工藝過(guò)程： 將硫代乙
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