【正文】 勻后，快速將硫酸氫鉀水溶液加入，隨后抽入計量的乙酸乙酪，室溫下攪拌2小時。 （五）、1—[3—乙酰硫基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸的制備（一）工藝原理： l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基內(nèi)?；狶—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽是有機酸的胺鹽，呈近中性。控制液溫為38—42℃，滴加二環(huán)己基胺(經(jīng)重新蒸餾)．調(diào)節(jié)溶液的pH值至7．0。精品結(jié)晶經(jīng)過干燥，測定樣品的熔點和比旋度，當(dāng)mp．187~188℃， [a]＝—67。（四）、1—[3—乙酰巰基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備 （一）工藝原理 上步反應(yīng)產(chǎn)物是1—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸和I—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸的混合物，兩者是一對差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異，利用這些差異可完成這對差向異構(gòu)體的分離。（二）工藝過程：將計量的4％氫氧化鈉溶液抽入反應(yīng)罐中，開動攪拌并打開冷凍鹽水降溫，當(dāng)液溫達到10℃時加入計量的L—脯氨酸，攪拌溶解。二氯亞礬加畢后，于25℃下攪拌反應(yīng)12小時，再于30℃下攪拌反應(yīng)16小時。此反應(yīng)中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率存在顯著的影響。在0—5℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘。主反應(yīng)：主要副反應(yīng)： 加成反應(yīng)為放熱反應(yīng)，初始滴加硫代乙酸時，需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在0～5℃。用2—甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進行加成反應(yīng)，制備3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到3—乙?；虼?—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再與L—脯氨酸反應(yīng)制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基胺鹽，再經(jīng)脫鹽、水解、去乙?；玫娇ㄍ衅绽?。（1） 先形成酰胺碳—氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的路線【1】. 合成路線： 將L—脯氨酸與氯甲酸芐酯反應(yīng)保護胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護羧基。增加腎血流量，但不影響腎小球濾過率。優(yōu)點：在合成初期階段要對L—脯氨酸胺基和羧基進行保護，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護基，此法是多肽合成的常用方法。（2） 先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳—氮鍵的路線【3】. 合成路線： 以手性化合物2S—甲基—3—羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時氯化羥基和羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯，在于L—脯氨酸進行?；?，所得的氯化物與NaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。原料的質(zhì)量和配比對反應(yīng)也有明顯的影響。啟動攪拌，開真空泵，~ (蒸餾前期真空度可控制在0..05MPa，)，蒸汽加熱()，蒸除低沸點的餾分。整個反應(yīng)需在無水條件下進行，蒸餾時溫度不能超過120℃，否則產(chǎn)物會分解，影響收率。（三）、（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物的制備（一）工藝原理3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯與L—脯氨酸進行N—?；磻?yīng)形成酰胺鍵。酰氯加畢，控溫2—5℃繼續(xù)攪拌，并監(jiān)測、調(diào)節(jié)PH值在7—7．5，直至pH值不再變化為止。兩種差向異構(gòu)體的胺鹽在乙暗中的溶解度有明顯的差別，2(R)體銨鹽的溶解度遠高于2(S)體胺鹽的溶解度，在溶劑乙脂用量適當(dāng)且溫度較低(10Y以下)的情況下，2(s)體肢鹽溶于乙清中而2(S)體胺鹽以結(jié)晶形式析出，經(jīng)過過濾得到1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙?；鵌—6—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽結(jié)晶。』—脯氨酸與二環(huán)己基胺的摩爾比為1：1．1。將濾干的2(S)體二環(huán)己基胺鹽晶體的粗品轉(zhuǎn)入重結(jié)晶罐，加入計量的干燥乙脂，攪拌下加熱回流30分鐘，自然冷卻到室溫后，再以冰鹽水冷卻到10℃以下，保持此溫度8小時。選用酸式鹽硫酸氫鉀替代無機酸，利用其硫酸氫根的園性與二環(huán)己基胺成鹽，1—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸游離出來。合并酯層于儲罐中，加入無水硫酸鈉干燥6小時。 在此步反應(yīng)中，原料l—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步原料1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙酞基]—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與5moyL氨水、乙酸乙酯的重量配比為1；4．382；19．852。合并乙酸乙酯提取液，加入元水硫酸鈉干燥6小時。硫化氫通?？梢杂闪畠r易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng)來制備，還可以采用硫鐵礦(Fe3S4)。在乙酸酐與硫化氫的反應(yīng)中，加入一定量的毗暖作為催化劑可縮短反應(yīng)時間并提高反應(yīng)收率。在通人硫化氫的過程中，硫化反應(yīng)液的溫度需控制在50—55℃，同時低速攪拌，以促進硫化氫的吸收。％的硫化氫使可使人頭痛、眩暈，大量吸入會造成昏迷或死亡。（三）3—乙酰巰基—2—甲基—丙酸氯制備過程中的“三廢”治理 3—乙酰巰基—2—甲基—丙酰氯的制備是通過3—乙酰琉基—2—甲基丙酸的氯化反應(yīng)完成的，所使用的氯化劑是二氯亞硯。將乙酸乙酪提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酪層的干燥劑無水硫酸鈉合并，加入堿液中和到PH7左右，再經(jīng)過生物氧化分解其中的有機物后，方可排放。過濾得到析出的L—脯氨酸粗品，濾液調(diào)到中性后排放?？捎蒙弦徊椒磻?yīng)得到的堿性廢液中和到中性．再經(jīng)過生物氧化分解有機物后徘放。若在上述任何操作細節(jié)中存在疏漏，都可能因氧化物雜質(zhì)的出現(xiàn)而導(dǎo)致卡托普利)產(chǎn)品質(zhì)量的下降。參考文獻：